Medicamentos oncológicos,
oncohematológicos e inmunosupresores
Normas de Procedimiento
1) MEDICAMENTOS INCLUÍDOS EN ESTA METODOLOGÍA DE PROVISIÓN
Se incluyen los medicamentos incorporados al Formulario Terapéutico Provincial correspondiente a los destinados a tratamientos Oncológicos, Onco-Hematológicos e Inmunosupresores.
2) INCLUSION DE PACIENTES EN EL SISTEMA DE PROVISIÓN DE MEDICAMENTOS INCORPORADOS A LA LICITACIÓN DE ORDEN DE COMPRA ABIERTA
A) Inclusión del paciente en el sistema
Una vez que el paciente es diagnosticado en el servicio médico correspondiente, el médico tratante completa la ficha farmacoterapéutica (cuyo modelo se adjunta en anexo) y presenta a Farmacia el pedido de provisión del/los medicamentos necesarios.
A determinar en qué lugar recopila y provee la siguiente información:
i) Fotocopia DNI: 1ª y 2ª Hoja, último domicilio y siguiente domicilio en blanco y si es extranjero radicado provisorio o permanente, hoja de constancia de radicación.
ii) Cobertura:
(1) Pacientes sin obra social
(2) Pacientes con obra social: certificado de cobertura
(3) Extranjeros sin radicación: certificación consular
iii) Otros: fotocopia de servicio público a nombre del paciente o de familiar a cargo
Una vez que toda esta documentación ha sido presentada al Servicio de Farmacia, éste incorpora al paciente al sistema y ejecuta las siguientes acciones:
B) Incorpora el nuevo paciente al registro de pacientes en tratamiento
El Servicio de Farmacia incorporará únicamente a aquellos pacientes que tengan TODA la documentación requerida. La inclusión se hará tanto para pacientes que serán tratados en el Hospital Castro Rendón, como aquellos que continuarán su tratamiento en otros establecimientos de la ciudad o la provincia.
C) Informa la Dirección General de Abastecimiento de la Subsecretaría de Salud la incorporación elevando copia de la información detallada en el punto A).
D) Realiza el pedido al proveedor adjudicado mediante la/las órdenes de compra correspondientes. De acuerdo a lo estipulado más adelante en el punto 3)A)i)
No se podrá emitir ninguna orden de compra hasta tanto no se haya enviado y recibido la correspondiente información en la DGA.
E) La provisión de los medicamentos indicados a los pacientes incluidos en el programa se dará continuidad a través del Servicio de Farmacia, de acuerdo a las indicaciones de los Servicios Médicos.
Para el caso de pacientes que deben continuar el tratamiento en otro establecimiento, se detalla en el punto a continuación.
F) Derivación de pacientes a otros establecimientos (Capital o Interior)
Cuando se haga necesario derivar a un paciente a su lugar de origen y no continúe con el tratamiento en el Hospital Castro Rendón, y a los fines de que la provisión de medicamentos para su tratamiento no sea interrumpido se procederá como sigue:
El Servicio de Farmacia del Hospital Castro Rendón comunicará la derivación a la DGA con toda la información que se considere necesaria para garantizar la provisión. Como mínimo, nombre y apellido, número de documento, medicamento, dosis y posología, tiempo de tratamiento, etc.
El servicio de Farmacia proveerá al paciente de cantidad de medicamento/s suficiente hasta que el efector local pueda estar en condiciones de proveerlo, de forma tal que no se comprometa la continuidad del tratamiento.
Recibida la comunicación del Servicio de Farmacia, la DGA se encargará con la Coordinación zonal correspondiente de la provisión de los medicamentos.
G) Modificación y Terminación de tratamientos
i) Modificación
Ante cualquier modificación en el tratamiento de un determinado paciente, el Servicio de Farmacia deberá elevar a la DGA una nueva ficha farmacoterapéutica, modificatoria de la previa. No se podrá emitir órdenes de compra modificatorias del tratamiento hasta tanto no se cuente con autorización explícita de la DGA.
ii) Terminación de tratamientos
La terminación de un tratamiento, independientemente de la causa, deberá informarse inmediatamente a la DGA
3) PROCEDIMIENTO ADMINISTRATIVO DE PROVISIÓN
A) De la adquisición del producto
i) Una vez terminado el acto de preadjudicación y aprobada la contratación, la Subsecretaría informará a cada uno de los Hospitales participantes de este Programa de Abastecimiento, los Proveedores ganadores junto con los renglones que le han sido adjudicados, como así también el cupo que les corresponde de cada renglón.
ii) El Servicio de Farmacia del Hospital “Castro Rendón” o la Coordinación de Farmacia Zonal, según corresponda, se comunicará directamente con el Proveedor adjudicado de cada renglón cuando surja la necesidad del medicamento; acordando plazos y condiciones de entrega de acuerdo a lo normado en las estipulado en las Condiciones Generales y Particulares. Se confeccionará una Orden de Compra Interna, identificada con un código integrado por tres partes: la primera, identificación de la institución compuesto por tres lugares; la segunda (separada por el signo “-“) identificación del número de la Orden de compra, compuesto por tres dígitos, siguiendo una numeración cronológica única anual y la tercera (separada por la barra “/”) identifica el año de emisión de la Orden de Compra con el formato aa. Se asignan los siguientes códigos, igual al de la licitación de Insumos Metálicos para Traumatología:
HPN: Hospital Provincial Neuquén
ZSM: Zona Sanitaria Metropolitana
ZS1: Zona Sanitaria I
ZS2: Zona Sanitaria II
ZS3: Zona Sanitaria III
ZS4: Zona Sanitaria IV
ZS5: Zona Sanitaria V
De manera tal, y a modo de ejemplo, una orden de compra interna emitida por el Hospital Provincial Neuquén del presente año tendrá el siguiente formato: HPN-001/08.
Las Órdenes de Compra Internas deberán contar con las firmas correspondientes. Para el Hospital Provincial Neuquén, serán las firmas del Jefe del Servicio de Farmacia y del Jefe de Departamento competente. Para el caso de las Coordinaciones Zonales, será la firma del Jefe de Servicio de Farmacia o en su defecto del Director del Hospital donde se sigue el paciente y del Coordinador Zonal o responsable que haga sus veces debidamente autorizado por el Jefe de la Zona Sanitaria.
Las cantidades adquiridas en la Licitación Pública, están destinadas a los tratamientos atendidos del Hospital Castro Rendón, y del interior de la Provincia. Los que deben haber iniciado tratamiento en dicho hospital y que luego en base a criterios técnicos profesionales, deben continuar sus tratamientos en sus lugares de origen.
Los renglones que pueden ser derivados para continuación de tratamiento en el interior de la provincia son:
• Medicamentos de vía de administración oral
• Medicamentos de vía de administración intramuscular
• Los restantes medicamentos son de uso exclusivo para el Hospital Castro Rendón
De la Facturación
i) Efectuada la entrega del o los medicamentos al Servicio o Coordinación de Farmacia, según sea el caso, el Proveedor deberá confeccionar factura del servicio prestado. La misma deberá contener, además de los requisitos legales e impositivos vigentes, número de Orden de Compra Interna, número de Licitación Pública y renglón al que pertenece el insumo entregado.
ii) El Servicio o Coordinación de Farmacia preparará la documentación respaldatoria para ser elevada a esta Subsecretaría junto con la facturación. Compuesta por:
(1) Ficha Farmacoterapéutica completada para el/los pacientes con firma y sello del médico solicitante y aval del Jefe del Servicio;
(2) Remito y Factura debidamente conformada.
(3) Ficha de Administración del o los medicamentos (según modelo adjunto como anexo).
(4) Para el caso de facturaciones elevadas desde las coordinaciones zonales, se adjuntará copia de la ficha de derivación del Servicio de Farmacia del Hospital Castro Rendón.
(5) Copia del acta de recepción confeccionada con el Sistema Integrado de Stock
Esta documentación será remitida a la Dirección de General de Abastecimiento para la continuidad del trámite administrativo. Para la cumplimentar el presente punto, se adopta como oficial y único el que se adjunta como modelo. Su identificación será el mismo número de la Orden de compra que lo generó.
i) Estipúlese como plazo de tramitación y entrega a la Dirección Provincial de Administración – Dirección General de Abastecimiento de la documentación antes detallada en 6 (seis) días hábiles a partir de la fecha de la entrega.
ii) Para el caso de que la documentación elevada esté incompleta o que no satisfaga a los requerimientos de las presentes normas, será la Subsecretaría de Salud a través de la Dirección de Abastecimiento la que tomará contacto con la Institución en donde se registre la falencia a fin de subsanar el inconveniente. En ningún caso se aceptarán tramitaciones efectuadas por el proveedor, salvo las inherentes a su responsabilidad (confección de remitos y facturas), siendo esta una causa de sanción a la Institución que permite este tipo de situaciones.
De la Auditoria
La Subsecretaría de Salud será la encargada de efectuar las auditorias periódicas, que serán de dos tipos:
i) Auditoria Administrativa – Contable; a través de la Dirección de Abastecimiento, consistente en la verificación del cumplimiento de las normas vigentes referentes a la documentación elevada por el proveedor y la Institución.
ii) Auditoria Clínica; la efectúa la Subsecretaría al/los Hospitales ejecutores y consiste en verificar la administración de los medicamentos adquiridos mediante este mecanismo, desde el desde el punto de vista del uso normalizado del insumo y las adecuadas prácticas terapéuticas. Es obligación del Hospital facilitar el acceso a las Historias Clínicas, como así también brindar toda información complementaria y/o aclaratoria técnica- administrativa, pudiendo en ese momento a su vez realizar observaciones y/o sugerencias que mejoren el sistema. Ante la confidencialidad de los datos a los que se accede sólo la efectuara el que la Subsecretaría, designe al efecto.
De las Sanciones
iii) Al Hospital, existen tres niveles de sanción, con carácter creciente y de acuerdo a la gravedad de la anomalía:
(6) Nivel 1 – llamado de atención, cuando se traten de omisiones u observaciones subsanables dentro de los plazos mencionados en las Condiciones Generales y Particulares.
(7) Nivel 2 – sanción económica temporaria, cuando se traten de obligaciones reiteradas o no subsanables dentro de los plazos previstos o entregas de documentación fuera de término que pongan en riesgo la relación con el proveedor por pagos fuera de término, el hospital tiene la obligación de afrontar los costos de la solicitud del insumo en cuestión, con fondos propios. En los casos detallados a continuación, el monto de la facturación se debitará de la cuenta permanente del Fondo de Arancelamiento del Hospital:
• Cuando se presente la Orden de prestación de pacientes que cuentan con cobertura social, de pacientes extranjeros que no demuestren radicación definitiva en la Provincia y que no se adjunte certificado de cobertura consular
• Cuando se emitan ordenes de compra de medicamentos sin haber remitido la documentación pertinente a la DGA
• Cuando se emitan ordenes de compra de medicamentos para cambios de tratamiento sin contar con la autorización explícita de la DGA
(8) Nivel 3 – Sanción económica permanente, cuando las faltas descriptas precedentemente se repitan en 3 o más oportunidades, el Hospital tiene la obligación de afrontar los costos con fondos propios por el resto de los insumos requeridos bajo Convenio.
En todos los casos la Subsecretaría tiene la obligación de notificar las anomalías a los hospitales efectores por escrito y dentro de un plazo de 72 horas de detectadas.
iv) Al Proveedor, según lo normado en las Cláusulas Generales y Particulares (16º y 17º) aprobadas por Decreto Nº_______/05.
4) SEGUIMIENTO Y MONITOREO
El Servicio de Farmacia elevará a la Dirección General de Abastecimiento en forma periódica (cada tres meses) la siguiente información:
A) Seguimiento de la Dirección de Abastecimiento
El seguimiento se realiza con la información que provee el Servicio de Farmacia del Hospital Castro Rendón, con las copias de la documentación presentada por el paciente y la ficha de incorporación del paciente al sistema. Tanto para pacientes atendidos en el Hospital Castro Rendón como para pacientes atendidos en las Zonas Sanitarias. Sólo que en el caso de estos últimos, la Coordinación Zonal, remitirá copia de la derivación del paciente desde el Servicio de Farmacia del Hospital Castro Rendón.
B) Monitoreo
i) Consumo trimestral por proveedor y acumulado para cada uno de ellos.
ii) Porcentaje de la ejecución de cada orden de compra
iii) Acumulado de consumo de cada renglón de la licitación
iv) Listado de pacientes que discontinúan medicamentos/tratamientos
Anexos
lunes, 13 de abril de 2009
COMITÉ PROVINCIAL DE MEDICAMENTOS - Subsecretaria de Salud Neuquén
PROFILAXIS DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS
Estudios comunitarios muestran una incidencia de enfermedad trombo embolica venosa (TEV) en la comunidad es 7,1 por 10 mil habitantes-año. En pacientes internados ésta aumenta 130 veces, a 960 por 10 mil habitantes-año (1).
Está demostrada la disminución de TEV cuando se administra profilaxis en pacientes de riesgo (1, 2, 3) y por ello esta es una intervención prioritaria para mejorar la seguridad de los pacientes hospitalizados (4). No debe extenderse su indicación a todos los pacientes internados, pero se recomienda (Recomendación I-A) utilizar dosis bajas de heparina sódica en pacientes hospitalizados con uno o más factores de riesgo (5):
Factores de Riesgo:
• Enf. Infecciosa aguda
• ICC (clase funcional III-IV de la NYHA)
• IAM
• Enfermedad respiratoria severa y aguda
• Enf. Reumática
• Enf. Inflamatoria Intestinal
• Embarazo y puerperio
• Síndrome Nefrótico
• Mielodisplasia
• Hemoglobinuria paroxística nocturna
• Neoplasia en tratamiento
(hormonal, radio o quimioterapia)
• TEV previa
• Edad > 75 años
• Cirugía o Trauma recientes
• Inmovilidad o paresia
• Obesidad (IMC > 30)
• Tabaquismo
• Catéter venoso central
• Trombofilias congénitas o adquiridas
• Venas varicosas
• Estrogenoterapia
La aspirina no es efectiva y presenta mayores riesgos de sangrado. No se recomienda la aspirina ni otros antiagregantes como profilaxis de la enfermedad trombo embolica (I-A) (13,14,15,16,17,18)
Dosis de heparina sódica subcutánea en profilaxis:
La heparina sódica se utiliza en dosis de 5000 UI cada 8 o 12 horas. No existen trabajos randomizados que comparen un esquema con el otro. En meta-análisis de estudios realizados con pacientes internados por causa medica con uno u otro esquema (6), se encontró una probable superioridad del esquema cada 8 horas, pero con una tendencia a provocar mayor cantidad de sangrados que el esquema cada 12 horas. Los autores sugieren tres dosis al día para quienes tengan mayor riesgo de TEV, y dos veces al día cuando exista mayor riesgo de sangrados. La opinión de expertos apoya la utilización de tres dosis diarias de 5000 unidades por vía subcutánea (7).
Trombocitopenia inducida por heparina:
La trombocitopenia inducida por heparina es un síndrome de origen inmunitario caracterizado por caída del recuento plaquetario > 50% asociado a lesiones cutáneas en el sitio de inyección o síntomas sistémicos ante la infusión endovenosa (como escalofríos o distres respiratorio) (5). Sería más frecuente con la heparina sódica que con las heparinas de bajo peso molecular, y se puede asociar a eventos trombóticos (8).
La trombocitopenia inducida por la heparina sódica es poco frecuente (< 1%)
o rara (< 0,1%) (9, 10) y no justifica la realización de profilaxis de ET con heparinas de bajo peso molecular, dado el alto costo de éstas últimas, aunque sí puede justificar realizar recuentos plaquetarios de control, especialmente en los primeros 10 días de heparinoprofilaxis.
Profilaxis con una dosis diaria de heparina de bajo peso molecular:
En pacientes de alto riesgo de TEV puede utilizarse una dosis diaria de heparina de bajo peso molecular a dosis de 1-1,5 mg/Kg/día en lugar de tres dosis diarias de heparina sódica sumada a medios mecánicos. El balance costo-beneficio justifica preferir el uso de la heparina sódica excepto casos puntuales.
Profilaxis en pacientes quirúrgicos y traumatológicos: (5)
cirugía general con riesgo moderado heparina sódica 5000 UI (SC) c/12 hs I-A
múltiples factores de riesgo (alto riesgo de TEV) y cirugía general heparina sódica tres dosis diarias combinada con métodos mecánicos (medias de compresión, etc.) I-C
cirugía ginecológica, o cirugía urológica a cielo abierto heparina sódica dos o tres dosis diarias I-A
reemplazo total de cadera, o artroplastía de rodilla dicumarínicos a un RIN de 2.5 (rango 2.0-3.0), o heparina de bajo peso molecular (HBPM) por 10 días hasta seis semanas I-A
cirugía por fractura de cadera anticoagular con HBPM
internados por trauma que tengan por lo menos un factor de riesgo heparina sódica 5000 UI (SC) c/12hs I-A
Comparación de Costos: (Actualización al 11/07)
• Enoxaparina 80 mg jer prellena x 1 34,50$ (Lazar)
• Heparina sódica 5000 UI/ml x 5ml 4,20$ (Fada) (1 dosis 5000 UI = 0,84$)
Ejemplo: Cinco días de profilaxis en un paciente de 80 kg costaría $172,5 con enoxaparina una dosis diaria contra $8,4 con heparina sódica dos dosis diarias.
Bibliografía:
1. Horlander KT, Mannino DM, Leeper KV. Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979–1998: an analysis using multiple-cause mortality data. Arch Intern Med 2003;163:1711–1717
2. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, et al. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 1981; 26:115–117
3. Heit JA, Melton LJ III, Lohse CM, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc 2001; 76:1102–1110
4. Shojania KG, Duncan BW, McDonald KM, Wachter RM, eds. Making
5. Health Care Safer: A Critical Analysis of Patient Safety Practices. Evidence Report/Technology Assessment no. 43. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2001. AHRQ publication 01-E058. Accessed at www.ahrqgov/clinic/ptsafety/ on 8 October 2006.
6. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:338S–400S
7. King, C.S. et al. General Medical Population: A Metaanalysis for Thromboembolism Prophylaxis in the Twice vs Three Times Daily Heparin Dosing. Chest 2007; 131:507–516
8. Charles W. Francis, M.D. Prophylaxis for Thromboembolism in Hospitalized Medical PatientsN Engl J Med 2007;356:1438-44.
9. Warkentin TE; Levine MN; Hirsh J; Horsewood P; Roberts RS; Gent M; Kelton JGHeparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995 May 18;332(20):1330-5.
10. Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS). Benefit-risk balance for marketed drugs: evaluating safety signals. The report of CIOMS Working Party IV, Geneva, Switzerland, 1998
11. Schmitt BP; Adelman B. Heparin-associated thrombocytopenia: a critical review and pooled analysis. Am J Med Sci 1993 Apr;305(4):208-15.
12. Samama CM, Vray M, Barré J, Fiessinger JN, Rosencher N, Lecompte T, Potron G, Basile J, Hull R, Desmichels D; SACRE Study Investigators. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med. 2002 Oct 28;162(19):2191-6
13. Prevention of Venous Thromboembolism The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. CHEST 2004; 126:338S–400S
14. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial. Lancet 2000; 355:1295–1302
15. Butterfield WJ, Hicks BH, Ambler AR, et al. Effect of aspirin on postoperative venous thrombosis. Lancet 1972;2:441–445
16. Westrich GH, Sculco TP. Prophylaxis against deep venous thrombosis after total knee arthroplasty: pneumatic planter compression and aspirin compared with aspirin alone. J Bone Joint Surg Am 1996; 78:826–834
17. Gent M, Hirsh J, Ginsberg JS, et al. Low-molecular-weight heparinoid orgaran is more effective than aspirin in the prevention of venous thromboembolism after surgery for hip fracture. Circulation 1996; 93:80–84
18. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994; 308:235–246
PROFILAXIS DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS
Estudios comunitarios muestran una incidencia de enfermedad trombo embolica venosa (TEV) en la comunidad es 7,1 por 10 mil habitantes-año. En pacientes internados ésta aumenta 130 veces, a 960 por 10 mil habitantes-año (1).
Está demostrada la disminución de TEV cuando se administra profilaxis en pacientes de riesgo (1, 2, 3) y por ello esta es una intervención prioritaria para mejorar la seguridad de los pacientes hospitalizados (4). No debe extenderse su indicación a todos los pacientes internados, pero se recomienda (Recomendación I-A) utilizar dosis bajas de heparina sódica en pacientes hospitalizados con uno o más factores de riesgo (5):
Factores de Riesgo:
• Enf. Infecciosa aguda
• ICC (clase funcional III-IV de la NYHA)
• IAM
• Enfermedad respiratoria severa y aguda
• Enf. Reumática
• Enf. Inflamatoria Intestinal
• Embarazo y puerperio
• Síndrome Nefrótico
• Mielodisplasia
• Hemoglobinuria paroxística nocturna
• Neoplasia en tratamiento
(hormonal, radio o quimioterapia)
• TEV previa
• Edad > 75 años
• Cirugía o Trauma recientes
• Inmovilidad o paresia
• Obesidad (IMC > 30)
• Tabaquismo
• Catéter venoso central
• Trombofilias congénitas o adquiridas
• Venas varicosas
• Estrogenoterapia
La aspirina no es efectiva y presenta mayores riesgos de sangrado. No se recomienda la aspirina ni otros antiagregantes como profilaxis de la enfermedad trombo embolica (I-A) (13,14,15,16,17,18)
Dosis de heparina sódica subcutánea en profilaxis:
La heparina sódica se utiliza en dosis de 5000 UI cada 8 o 12 horas. No existen trabajos randomizados que comparen un esquema con el otro. En meta-análisis de estudios realizados con pacientes internados por causa medica con uno u otro esquema (6), se encontró una probable superioridad del esquema cada 8 horas, pero con una tendencia a provocar mayor cantidad de sangrados que el esquema cada 12 horas. Los autores sugieren tres dosis al día para quienes tengan mayor riesgo de TEV, y dos veces al día cuando exista mayor riesgo de sangrados. La opinión de expertos apoya la utilización de tres dosis diarias de 5000 unidades por vía subcutánea (7).
Trombocitopenia inducida por heparina:
La trombocitopenia inducida por heparina es un síndrome de origen inmunitario caracterizado por caída del recuento plaquetario > 50% asociado a lesiones cutáneas en el sitio de inyección o síntomas sistémicos ante la infusión endovenosa (como escalofríos o distres respiratorio) (5). Sería más frecuente con la heparina sódica que con las heparinas de bajo peso molecular, y se puede asociar a eventos trombóticos (8).
La trombocitopenia inducida por la heparina sódica es poco frecuente (< 1%)
o rara (< 0,1%) (9, 10) y no justifica la realización de profilaxis de ET con heparinas de bajo peso molecular, dado el alto costo de éstas últimas, aunque sí puede justificar realizar recuentos plaquetarios de control, especialmente en los primeros 10 días de heparinoprofilaxis.
Profilaxis con una dosis diaria de heparina de bajo peso molecular:
En pacientes de alto riesgo de TEV puede utilizarse una dosis diaria de heparina de bajo peso molecular a dosis de 1-1,5 mg/Kg/día en lugar de tres dosis diarias de heparina sódica sumada a medios mecánicos. El balance costo-beneficio justifica preferir el uso de la heparina sódica excepto casos puntuales.
Profilaxis en pacientes quirúrgicos y traumatológicos: (5)
cirugía general con riesgo moderado heparina sódica 5000 UI (SC) c/12 hs I-A
múltiples factores de riesgo (alto riesgo de TEV) y cirugía general heparina sódica tres dosis diarias combinada con métodos mecánicos (medias de compresión, etc.) I-C
cirugía ginecológica, o cirugía urológica a cielo abierto heparina sódica dos o tres dosis diarias I-A
reemplazo total de cadera, o artroplastía de rodilla dicumarínicos a un RIN de 2.5 (rango 2.0-3.0), o heparina de bajo peso molecular (HBPM) por 10 días hasta seis semanas I-A
cirugía por fractura de cadera anticoagular con HBPM
internados por trauma que tengan por lo menos un factor de riesgo heparina sódica 5000 UI (SC) c/12hs I-A
Comparación de Costos: (Actualización al 11/07)
• Enoxaparina 80 mg jer prellena x 1 34,50$ (Lazar)
• Heparina sódica 5000 UI/ml x 5ml 4,20$ (Fada) (1 dosis 5000 UI = 0,84$)
Ejemplo: Cinco días de profilaxis en un paciente de 80 kg costaría $172,5 con enoxaparina una dosis diaria contra $8,4 con heparina sódica dos dosis diarias.
Bibliografía:
1. Horlander KT, Mannino DM, Leeper KV. Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979–1998: an analysis using multiple-cause mortality data. Arch Intern Med 2003;163:1711–1717
2. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, et al. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 1981; 26:115–117
3. Heit JA, Melton LJ III, Lohse CM, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc 2001; 76:1102–1110
4. Shojania KG, Duncan BW, McDonald KM, Wachter RM, eds. Making
5. Health Care Safer: A Critical Analysis of Patient Safety Practices. Evidence Report/Technology Assessment no. 43. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2001. AHRQ publication 01-E058. Accessed at www.ahrqgov/clinic/ptsafety/ on 8 October 2006.
6. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:338S–400S
7. King, C.S. et al. General Medical Population: A Metaanalysis for Thromboembolism Prophylaxis in the Twice vs Three Times Daily Heparin Dosing. Chest 2007; 131:507–516
8. Charles W. Francis, M.D. Prophylaxis for Thromboembolism in Hospitalized Medical PatientsN Engl J Med 2007;356:1438-44.
9. Warkentin TE; Levine MN; Hirsh J; Horsewood P; Roberts RS; Gent M; Kelton JGHeparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995 May 18;332(20):1330-5.
10. Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS). Benefit-risk balance for marketed drugs: evaluating safety signals. The report of CIOMS Working Party IV, Geneva, Switzerland, 1998
11. Schmitt BP; Adelman B. Heparin-associated thrombocytopenia: a critical review and pooled analysis. Am J Med Sci 1993 Apr;305(4):208-15.
12. Samama CM, Vray M, Barré J, Fiessinger JN, Rosencher N, Lecompte T, Potron G, Basile J, Hull R, Desmichels D; SACRE Study Investigators. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med. 2002 Oct 28;162(19):2191-6
13. Prevention of Venous Thromboembolism The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. CHEST 2004; 126:338S–400S
14. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial. Lancet 2000; 355:1295–1302
15. Butterfield WJ, Hicks BH, Ambler AR, et al. Effect of aspirin on postoperative venous thrombosis. Lancet 1972;2:441–445
16. Westrich GH, Sculco TP. Prophylaxis against deep venous thrombosis after total knee arthroplasty: pneumatic planter compression and aspirin compared with aspirin alone. J Bone Joint Surg Am 1996; 78:826–834
17. Gent M, Hirsh J, Ginsberg JS, et al. Low-molecular-weight heparinoid orgaran is more effective than aspirin in the prevention of venous thromboembolism after surgery for hip fracture. Circulation 1996; 93:80–84
18. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994; 308:235–246
Comité Provincial de Medicamentos
Informe Técnico nº -2008
N-acetilcisteina
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: N-acetilcisteina
Indicación clínica solicitada: Prevención de nefropatía por contraste.
Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Servicio de Nefrología Hospital Castro Rendón.
Justificación de la solicitud: Revisión de indicaciones
Petición a título: Solicitudes para indicaciones diversas, tratamientos en marcha sin dictamen de comité.
Fecha de recepción de la solicitud: Septiembre de 2008
Fecha de finalización del informe: Diciembre de 2008
Fecha de próxima revisión de ésta guía: Diciembre del 2011
Destinatarios de éste documento: Médicos generales, clínicos, pediatras, terapistas, nefrólogos, cardiólogos y farmacéuticos entre otros.
Objetivo: Prescripción racional de la n-acetilcisteína en forma costo-efectiva paa la prevención de la toxicidad renal por contraste.
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente
por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos, por especialistas en Nefrología, Hepatología y Nutrición. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: N-acetilcisteina
Nombre comercial: ACEMUK (Investi), AC LAN (Lanpharm)
Grupo terapéutico: Mucolítico Código ATC: A01AB18
Motivo por el cual fue solicitado: Tratamiento preventivo de nefropatía por contraste.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por DOSIS???
Comprimidos 600 mg 10
4.- AREA DE ACCION FARMACOLOGICA
4.1 Insuficiencia renal aguda inducida por contraste.
La nefropatía inducida por contraste es definida como incremento absoluto en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl o mayor del 25% de la creatinina basal dentro de los tres días de la administración de contraste, en ausencia de una causa alternativa (ateroembolia, nefrotoxinas, hipotensión, etc).
Es la tercera causa de insuficiencia renal aguda en pacientes internados. Su incidencia en la población general está entre el 0,6% y el 2,3%. Mientras que en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia cardiaca, edad avanzada, diabetes, administración de drogas nefrotóxicas y grandes volúmenes de contraste no iónico puede llegar al 25%.
Por lo general es una insuficiencia renal aguda leve a moderada, transitoria y no oligúrica; pero puede llevar a diálisis, aumento de los días de internación y de la morbi-mortalidad. Aunque los datos varían según las series, algunos estudios demuestran que la tasa de mortalidad hospitalaria puede alcanzar un 34% en los que desarrollan insuficiencia renal, comparados con el 7% en quienes no la desarrollan.
Una vez instalada la falla renal por contraste, ésta no tiene tratamiento específico.
Los mecanismos fisiopatogénicos de éste trastorno no están bien aclarados. Se han propuesto dos explicaciones: por un lado alteraciones en el óxido nítrico, endotelinas y/o adenosina y efectos directos tóxico de los agentes de contraste que producirían una vasoconstricción renal que determinaría hipoxemia medular. Otra hipótesis se relaciona con alteraciones reológicas, activación de mecanismos de retroalimentación tubuloglomerulares,hipoxia regional y producción de radicales libres del oxígeno.
4.2 Factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía por contraste.
Existen numerosos factores de riesgos descritos, siendo los más importantes: la presencia de insuficiencia renal previa, insuficiencia cardiaca, edad mayor de 75 años, diabetes y anemia.
A continuación ofrecemos un puntaje que puede ser utilizado para calcular el riesgo:
Factor de riesgo presente Puntos
Hipotensión 5
Balón de contrapulsación aórtico posprocedimiento 5
ICC 5
Edad mayor de 75 años 4
Diabetes 3
Anemia 3
Volumen de contraste 1 por cada 100 ml
Creatinina sérica > 1,5 mg/dl 4
Ó
Tasa de filtración glomerular estimada 40-60 L/min/1.73 m2 2
Tasa de filtración glomerular estimada 20-40 L/min/1.73 m2 4
Tasa de filtración glomerular estimada <20> 16 57.3% 12.6%
Adaptado de Mehran y cols.
4.3 Rol de la N-acetilcisteina en la prevención de la nefropatía por contraste.
Aunque su mecanismo de acción en la prevención de la nefropatía por contraste no es bien conocida, probablemente actúe minimizando la producción de radicales libres y la vasoconstricción generada por la administración de medios de contraste.
Sin dudas es el fármaco más estudiado en la prevención de nefropatía por medios de contraste. Existen más de diez revisiones sistemáticas sobre el tema, siendo los resultados de los mismos en muchos casos contradictorios. Todos coinciden en que la mayor parte de ésta disparidad está determinada por la heterogeneidad de los estudios incluidos.
Otra crítica a la mayoría de los trabajos realizados es que el resultado primario analizado es la definición de nefropatía por medios de contraste (aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste); y no se analizan otros resultados más fuertes como podrían ser la necesidad de diálisis o morbilidad y mortalidad hospitalaria. Además es muy posible la existencia de sesgos de publicación (explicar porque?).
La n-acetilcisteína reduce la nefropatía por medios de contraste (definida como aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste) en pacientes seleccionados.
Nivel de Evidencia. Grado de Recomendación
Efectos adversos:
La literatura es coincidente en que es una droga bien tolerada, con efectos adversos poco frecuentes y no significativos.
Se han descrito…..
4.4 Dosis recomendada
La dosis más comúnmente recomendada es de 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento (es decir 4 dosis en total).
5.- EVALUACION DE LA SOLICITUD
El óptimo tratamiento para prevenir la insuficiencia renal aguda inducida por contraste es aún incierto. Dado que los pacientes con función renal normal o cercana a la normal son de bajo riesgo y pocas precauciones son necesarias, sugerimos categorizar según riesgo a todos los pacientes que serán sometidos a utilización de contrastes endovenosos.
En todo paciente que presente al menos uno de los siguientes criterios:
Edad > 75 años.
Creatinina > 1.5 mg/ dl
Insuficiencia cardíaca congestiva
Diabetes
Necesidad de la administración de más de 100 ml de contraste hiperosmolar.
Sugerimos utilizar:
N-acetilcisteína 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento
(es decir 4 dosis en total)
Nivel de Evidencia . Grado de Recomendación
Recomendaciones generales para los pacientes con alto riesgo de nefropatía por contraste:
• Cuando sea posible utilizar ecografía, TC sin contraste o RNM.
• Preferir contrastes isoosmolares o de baja osmolaridad, utilizando la menor dosis posible (siempre y cuando éstos estén disponibles).
• Evitar la depleción de volumen y drogas antiinflamatorias no esteroideas (suspenderlas en lo posible 48 Hs antes del estudio).
• Se recomienda el uso de cristaloides pre y posprocedimiento cuando no exista contraindicación para la expansión de volúmenes. Sugerimos la administración de solución salina al 0.9% a 1ml/kg hora, comenzando al menos 2 hs e idealmente entre 6 a 12 hs previas al procedimiento, y continuando 6 a 12 hs después del mismo. Siendo la duración de la administración de fluidos directamente proporcional al grado de insuficiencia renal previa.
• Usar N- acetilcisteina en las dosis antes mencionadas.
Conclusiones finales:
La N-acetilcisteina es efectiva para prevenir la nefropatía por contraste. Aunque faltan realizar análisis formales de costo-efectividad, es una droga de bajo costo y pocos efectos adversos que posiblemente disminuya la morbilidad en pacientes seleccionados.
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1
BIBLIOGRAFIA:
Se ha publicado que…PROAMI. Decimotercer ciclo, Fascículo 2. 2008;175-176.
Manzotti Matias, Catalana Hugo. Mujer con insuficiencia renal y necesidad de un estudio diagnóstico que requiere uso de radiocontraste. PROAMI. Decimotercer ciclo, Fascículo 1. 2008; 68-85.
Kelly A, Dwamena B, Ceroin P. Meta-analysis: Effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Annals of internal medicine. 2008;148:284-294.
Rudnick M. Prevention of radiocontrast media-induced acute renal failure. UPTODATE. 15.1. 2007.
Giuseppe GL. Compliance with QUOROM and quality of reporting of overlapping meta-analyses on the role of aceylcysteine in the prevention of contrast associated nephropathy: case study. BMJ 2006;332;202-209.
Liu R, Deepu N. A Systematic Review and Meta-analysis. N- Acetylcisteine for the prevention of Contrasted-induced Nefhropathy. J Gen Intern Med 2005; 20: 193-200.
Alonso A, Lau j, Weintraub A. Systematic Review. Prevention of Radiocontrast Nephropathy With N-Acetylcysteine in Patients with Chronic KidneyDisease: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. American Journal of Kidney Diseases, vol 43, No 1, 2004: 1-9.
Abhijit V. N-Acetylcysteine for the prevention of radiocontrast inducet nephropathy: A meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004;15: 761-769.
Kay J. Original contribution. Acetylcysteine for the prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention. A randomized controlled Trial. JAMA, February 5, 2003-vol 289, No 5.
Informe Técnico nº -2008
N-acetilcisteina
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: N-acetilcisteina
Indicación clínica solicitada: Prevención de nefropatía por contraste.
Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Servicio de Nefrología Hospital Castro Rendón.
Justificación de la solicitud: Revisión de indicaciones
Petición a título: Solicitudes para indicaciones diversas, tratamientos en marcha sin dictamen de comité.
Fecha de recepción de la solicitud: Septiembre de 2008
Fecha de finalización del informe: Diciembre de 2008
Fecha de próxima revisión de ésta guía: Diciembre del 2011
Destinatarios de éste documento: Médicos generales, clínicos, pediatras, terapistas, nefrólogos, cardiólogos y farmacéuticos entre otros.
Objetivo: Prescripción racional de la n-acetilcisteína en forma costo-efectiva paa la prevención de la toxicidad renal por contraste.
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente
por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos, por especialistas en Nefrología, Hepatología y Nutrición. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: N-acetilcisteina
Nombre comercial: ACEMUK (Investi), AC LAN (Lanpharm)
Grupo terapéutico: Mucolítico Código ATC: A01AB18
Motivo por el cual fue solicitado: Tratamiento preventivo de nefropatía por contraste.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por DOSIS???
Comprimidos 600 mg 10
4.- AREA DE ACCION FARMACOLOGICA
4.1 Insuficiencia renal aguda inducida por contraste.
La nefropatía inducida por contraste es definida como incremento absoluto en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl o mayor del 25% de la creatinina basal dentro de los tres días de la administración de contraste, en ausencia de una causa alternativa (ateroembolia, nefrotoxinas, hipotensión, etc).
Es la tercera causa de insuficiencia renal aguda en pacientes internados. Su incidencia en la población general está entre el 0,6% y el 2,3%. Mientras que en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia cardiaca, edad avanzada, diabetes, administración de drogas nefrotóxicas y grandes volúmenes de contraste no iónico puede llegar al 25%.
Por lo general es una insuficiencia renal aguda leve a moderada, transitoria y no oligúrica; pero puede llevar a diálisis, aumento de los días de internación y de la morbi-mortalidad. Aunque los datos varían según las series, algunos estudios demuestran que la tasa de mortalidad hospitalaria puede alcanzar un 34% en los que desarrollan insuficiencia renal, comparados con el 7% en quienes no la desarrollan.
Una vez instalada la falla renal por contraste, ésta no tiene tratamiento específico.
Los mecanismos fisiopatogénicos de éste trastorno no están bien aclarados. Se han propuesto dos explicaciones: por un lado alteraciones en el óxido nítrico, endotelinas y/o adenosina y efectos directos tóxico de los agentes de contraste que producirían una vasoconstricción renal que determinaría hipoxemia medular. Otra hipótesis se relaciona con alteraciones reológicas, activación de mecanismos de retroalimentación tubuloglomerulares,hipoxia regional y producción de radicales libres del oxígeno.
4.2 Factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía por contraste.
Existen numerosos factores de riesgos descritos, siendo los más importantes: la presencia de insuficiencia renal previa, insuficiencia cardiaca, edad mayor de 75 años, diabetes y anemia.
A continuación ofrecemos un puntaje que puede ser utilizado para calcular el riesgo:
Factor de riesgo presente Puntos
Hipotensión 5
Balón de contrapulsación aórtico posprocedimiento 5
ICC 5
Edad mayor de 75 años 4
Diabetes 3
Anemia 3
Volumen de contraste 1 por cada 100 ml
Creatinina sérica > 1,5 mg/dl 4
Ó
Tasa de filtración glomerular estimada 40-60 L/min/1.73 m2 2
Tasa de filtración glomerular estimada 20-40 L/min/1.73 m2 4
Tasa de filtración glomerular estimada <20> 16 57.3% 12.6%
Adaptado de Mehran y cols.
4.3 Rol de la N-acetilcisteina en la prevención de la nefropatía por contraste.
Aunque su mecanismo de acción en la prevención de la nefropatía por contraste no es bien conocida, probablemente actúe minimizando la producción de radicales libres y la vasoconstricción generada por la administración de medios de contraste.
Sin dudas es el fármaco más estudiado en la prevención de nefropatía por medios de contraste. Existen más de diez revisiones sistemáticas sobre el tema, siendo los resultados de los mismos en muchos casos contradictorios. Todos coinciden en que la mayor parte de ésta disparidad está determinada por la heterogeneidad de los estudios incluidos.
Otra crítica a la mayoría de los trabajos realizados es que el resultado primario analizado es la definición de nefropatía por medios de contraste (aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste); y no se analizan otros resultados más fuertes como podrían ser la necesidad de diálisis o morbilidad y mortalidad hospitalaria. Además es muy posible la existencia de sesgos de publicación (explicar porque?).
La n-acetilcisteína reduce la nefropatía por medios de contraste (definida como aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste) en pacientes seleccionados.
Nivel de Evidencia. Grado de Recomendación
Efectos adversos:
La literatura es coincidente en que es una droga bien tolerada, con efectos adversos poco frecuentes y no significativos.
Se han descrito…..
4.4 Dosis recomendada
La dosis más comúnmente recomendada es de 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento (es decir 4 dosis en total).
5.- EVALUACION DE LA SOLICITUD
El óptimo tratamiento para prevenir la insuficiencia renal aguda inducida por contraste es aún incierto. Dado que los pacientes con función renal normal o cercana a la normal son de bajo riesgo y pocas precauciones son necesarias, sugerimos categorizar según riesgo a todos los pacientes que serán sometidos a utilización de contrastes endovenosos.
En todo paciente que presente al menos uno de los siguientes criterios:
Edad > 75 años.
Creatinina > 1.5 mg/ dl
Insuficiencia cardíaca congestiva
Diabetes
Necesidad de la administración de más de 100 ml de contraste hiperosmolar.
Sugerimos utilizar:
N-acetilcisteína 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento
(es decir 4 dosis en total)
Nivel de Evidencia . Grado de Recomendación
Recomendaciones generales para los pacientes con alto riesgo de nefropatía por contraste:
• Cuando sea posible utilizar ecografía, TC sin contraste o RNM.
• Preferir contrastes isoosmolares o de baja osmolaridad, utilizando la menor dosis posible (siempre y cuando éstos estén disponibles).
• Evitar la depleción de volumen y drogas antiinflamatorias no esteroideas (suspenderlas en lo posible 48 Hs antes del estudio).
• Se recomienda el uso de cristaloides pre y posprocedimiento cuando no exista contraindicación para la expansión de volúmenes. Sugerimos la administración de solución salina al 0.9% a 1ml/kg hora, comenzando al menos 2 hs e idealmente entre 6 a 12 hs previas al procedimiento, y continuando 6 a 12 hs después del mismo. Siendo la duración de la administración de fluidos directamente proporcional al grado de insuficiencia renal previa.
• Usar N- acetilcisteina en las dosis antes mencionadas.
Conclusiones finales:
La N-acetilcisteina es efectiva para prevenir la nefropatía por contraste. Aunque faltan realizar análisis formales de costo-efectividad, es una droga de bajo costo y pocos efectos adversos que posiblemente disminuya la morbilidad en pacientes seleccionados.
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1
BIBLIOGRAFIA:
Se ha publicado que…PROAMI. Decimotercer ciclo, Fascículo 2. 2008;175-176.
Manzotti Matias, Catalana Hugo. Mujer con insuficiencia renal y necesidad de un estudio diagnóstico que requiere uso de radiocontraste. PROAMI. Decimotercer ciclo, Fascículo 1. 2008; 68-85.
Kelly A, Dwamena B, Ceroin P. Meta-analysis: Effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Annals of internal medicine. 2008;148:284-294.
Rudnick M. Prevention of radiocontrast media-induced acute renal failure. UPTODATE. 15.1. 2007.
Giuseppe GL. Compliance with QUOROM and quality of reporting of overlapping meta-analyses on the role of aceylcysteine in the prevention of contrast associated nephropathy: case study. BMJ 2006;332;202-209.
Liu R, Deepu N. A Systematic Review and Meta-analysis. N- Acetylcisteine for the prevention of Contrasted-induced Nefhropathy. J Gen Intern Med 2005; 20: 193-200.
Alonso A, Lau j, Weintraub A. Systematic Review. Prevention of Radiocontrast Nephropathy With N-Acetylcysteine in Patients with Chronic KidneyDisease: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. American Journal of Kidney Diseases, vol 43, No 1, 2004: 1-9.
Abhijit V. N-Acetylcysteine for the prevention of radiocontrast inducet nephropathy: A meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004;15: 761-769.
Kay J. Original contribution. Acetylcysteine for the prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention. A randomized controlled Trial. JAMA, February 5, 2003-vol 289, No 5.
Comité Provincial de Medicamentos
Informe Técnico nº -2008
Clopidogrel
Comprimidos 75 mg comp.
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Clopidogrel
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de los síndromes coronarios agudos, profilaxis primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular, entre otros.
Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos (Compuesto por farmacéuticos, médicos clínicos, médicos generalistas, neonatóloga).
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
Revisores externos: Servicio de Cardiología de Hospital Neuquén, Cardióloga de Hospital Bouquet Roldán, Servicio de Clínica Médica Hospital Chos Malal.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Dirección General de Abastecimiento
Justificación de la solicitud: Revisión de pedidos fuera de Formulario Terapéutico. Actualización de indicaciones.
Fecha recepción de la solicitud: Junio de 2008
Fecha de finalización del documento: Diciembre 2008
Destinatarios de éste documento: Médicos cardiólogos, generales, clínicos, hematólogos, terapistas, y farmacéuticos.
Objetivo: Prescripción racional del Clopidogrel en forma costo-efectiva
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
Fecha de próxima revisión de ésta Guía: Diciembre del 2011
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Clopidogrel
Nombre comercial: Plavix® y Nefazan®
Laboratorio: Sanofi-Aventis y Phoenix respectivamente
Grupo terapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria
Código ATC: B01AC/0
Condiciones Clínicas asociadas: Enfermedad cardiovascular establecida, o alto riesgo de enfermedad cardiovascular, síndrome coronario agudo sin alteración del ST, Infarto agudo de miocardio con elevación del ST.
Motivo por el cual fue solicitado: Actualización de nuevas indicaciones según literatura publicada en los últimos años. Percepción desde nivel central de gran variabilidad en las indicaciones de uso.
Clopidogrel
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por dosis
75 mg/dia Coste de tratamiento mensual (30 días)
Comprimidos 75 mg 30 1.20 pesos 1.20 pesos 36 pesos
Alternativa del F.T.P: Aspirina. En la mayoría de los estudios se compara Clopidogrel contra placebo, administrando aspirina en todos los casos. Una excepción es el estudio Caprie (7) donde se compara directamente Clopidogrel con Aspirina.
Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital: Aspirina
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por dosis 100 mg/dia Coste de tratamiento mensual (30 días)
Comprimidos 100 mg 30 0.0396 pesos 0.0396 pesos 1.188 pesos
Relación de costo tratamiento mensual Clopidogrel/Aspirina =30/1
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 FARMACOLOGIA DEL CLOPIDOGREL
Mecanismo de acción.
El clopidogrel es una tienopiridina, química y farmacológicamente muy similar a ticlopidina, que actúa modificando selectiva e irreversiblemente el receptor P2 (probablemente P2YAC) para adenosina difosfato plaquetario (ADP) en la superficie de la membrana de la plaqueta, inhibiendo como consecuencia de modo selectivo la unión de ADP a dicho receptor, y por tanto la activación del complejo GP IIb/IIIa mediada por ADP. Actuaría inhibiendo la agregación inducida por ADP y prolongando el tiempo de sangría.
Aunque es necesaria la biotransformación de clopidogrel para que éste fármaco pueda inhibir la agregación plaquetaria, sólo recientemente se han identificado metabolitos que pueden ser considerados responsables de dicho efecto.
Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMEA: Aprovado en 1998 en prevención secundaria después de un evento cardiovascular. En 1999 para Síndromes coronarios agudos, 2002 Síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto sin elevación del ST)
FDA: Aprobado en 1997 prevención secundaria después de un evento cardiovascular. En 2002 para Síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto sin elevación del ST). En 2006 para el IAM con supradesnivel del ST junto a fibrinolíticos.
ANMAT:
Posología y administración.
Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos (cita EMEA). En urgencias se inicia una dosis de carga de 300 mg vía oral.
Farmacocinética.
_ La absorción gastrointestinal de clopidogrel es rápida y podría alcanzar al 50% de la dosis administradavía oral. La concentración plasmática pico (C máx) de SR26334 (metabolito activo) se alcanza en un tiempo (T máx) de una hora. La C máx es lineal en un rango de dosis de clopidogrel de 50 a 150 mg.
_ Clopidogrel se metaboliza rápidamente tras su administración, principalmente por esterasas hepáticas (no plasmáticas), a su derivado carboxílico. La vida media de eliminación de este compuesto, que se elimina principalmente por glucurono conjugación, es aproximadamente de 8 horas en voluntarios sanos. Los únicos metabolitos aislados que han mostrado alguna actividad antiagregante son un derivado tiol del metabolito 2-oxo-clopidogrel, y un derivado sulfóxido del metabolito principal. De un modo cuantitativamente menos importante están implicados en el metabolismo de clopidogrel algunos citocromos hepáticos del tipo CYP1, CYP2 y CYP3. No obstante, la participación de estos citocromos es relevante desde el punto de vista de la actividad terapéutica de clopidogrel, ya que los inductores de CYP1A potencian el efecto de clopidogrel, la inhibición o neutralización por anticuerpos específicos de este citocromo conlleva la inhibición de clopidogrel, y la inducción de CYP2B por fenobarbital, que favorece el metabolismo de clopidogrel a otros metabolitos, reduce significativamente su eficacia.
_ Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal en los pacientes con Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 5-15 ml/min) son un 25% menores que en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min). El efecto antiagregante plaquetario es un 25% menor en pacientes con insuficiencia renal severa, pero la prolongación del tiempo de hemorragia es similar en los tres grupos.
No hay datos en pacientes con insuficiencia renal frente a controles sanos.
4. 2 SEGURIDAD DEL CLOPIDOGREL
Efectos adversos del clopidogrel y limitaciones
• Embarazo y Lactancia:
Clopidogrel es un fármaco de categoría B. En animales no hay evidencia de que impida la fertilidad o genere fetotoxicidad. No se han realizado estudios bien controlados en mujeres gestantes. Aunque no se conoce si clopidogrel se excreta por leche materna en humanos, en ratas se ha demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se secretan en la leche, por lo que teóricamente podrían producir efectos adversos en los lactantes.
• Eventos gastrointestinales:
Comparado con Aspirina: En el estudio CAPRIE (7), Clopidogrel presenta una frecuencia significativamente menor que aspirina de eventos adversos gastrointestinales en conjunto (27.1 vs 29.8), así como dolor abdominal (5.6 vs 7.1), dispepsia (5.2 vs 6.1), estreñimiento (2.3 vs 3.3), gastritis (0.8 vs 1.4) y úlcera (0.7 vs 1.2). La frecuencia de diarrea es significativamente mayor en los pacientes que recibieron clopidogrel (4.5 vs 3.4). La frecuencia de eventos adversos graves gastrointestinales no fue significativamente diferente en los dos grupos (clopidogrel: 3; aspirina: 3.6). Es relevante recordar que los pacientes con úlcera péptica fueron excluidos del estudio, por lo que estos resultados no deben extrapolarse a pacientes con esas características.
• Hemorragias:
Comparado contra placebo, el clopidogrel aumenta el número de hemorragias leves y graves. Un metaanálisis de Cochrane (10) que combinó estudios sobre 28165 pacientes encontró un aumento de los sangrados del 34% (OR 1,34 IC95% 1,14-1,57) comparado con placebo. Por cada 1000 pacientes tratados con dosis de 75 mg/día de clopidogrel, se producen 6 hemorragias graves.
Al comparar con Aspirina, la incidencia de cualquier trastorno hemorrágico fue similar en ambos grupos (9.3%). En el grupo de clopidogrel, respecto al de aspirina, hubo significativamente menos hemorragias digestivas (2% vs 2.7%), hemorragias digestivas graves (0.5% vs 0.7%) y hospitalizaciones por hemorragia digestiva (0.74% vs 1.08%), pero no se encontraron diferencias significativas en cuanto a las hemorragias intracraneales (0.35% vs 0.49%), hemorragias graves (1.4% vs 1.6%) o número de muertes por hemorragias (23% vs 27%). Se estima que se prevendría una hemorragia digestiva por cada 1000 pacientes tratados con clopidogrel en vez de aspirina (7).
En base a estas observaciones se recomienda que: El clopidogrel deberá ser suspendido al menos 7 a 10 días antes de cualquier procedimiento quirúrgico y se re instaurará 24hs luego de la cirugía (2) .
• Otros efectos adversos:
Neutropenia: En el estudio CAPRIE (7) el recuento de neutrófilos fue de 0 en 2 pacientes tratados con clopidogrel, y en ninguno de los tratados con aspirina.
Si bien estadísitcamente fue similar el número de pacientes con neutropenia (0.1% vs 0.17%) o neutropenias graves (0.04% vs 0.06%) está descrito este efecto adverso y debe ser tenido en cuenta, aunque su incidencia sea mucho menor que con la Ticlopidina (otro medicamento de la familia del Clopidogrel).
Púrpura trombocitopénica Trombotica (PTT):
Sólo entre los años 1998 y 2002 la FDA tiene reportados 37 casos de Púrpura trombocitopénica Trombotica (PTT) con el uso de clopidogrel. La PTT suele presentarse dentro de las dos primeras semanas de tratamiento y tiene una alta mortalidad si no recibe tratamiento inmediato (11). En un estudio sobre 19185 pacientes (7) se observó trombocitopenia en un 0.26% , sin diferencias entre Clopidogrel y Aspirina.
Con respecto a otros efectos adversos, en el estudio CAPRIE (7) la frecuencia de rash y prurito fue significativamente mayor con clopidogrel que con aspirina (4.2% vs 3.5% y 3.3% vs 1.6% respectivamente), así como la frecuencia de erupciones graves (0.26% vs 0.1%), pero hubo menos trastornos en los test de función hepática en el grupo de clopidogrel (2.97% vs 3.15%). El número de pacientes con acontecimientos adversos relacionados con funciones del sistema nervioso central (sobre todo cefaleas, mareos, vértigo y depresión) fue similar en el grupo de clopidogrel (22.3%) y en el de aspirina (23.8%). La incidencia de efectos adversos graves también fue similar en ambos grupos (0.6% vs 0.4%).
CONTRAINDICACIONES:
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática grave.
• Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
Pacientes pediátricos
Aún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.
Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada
Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada.
4.3 EFICACIA DE CLOPIDOGREL EN SUS DISTINTAS INDICACIONES: Se resume en las siguientes tablas el análisis de las distintas indicaciones del clopidogrel. 4.3A Tratamiento del paciente con síndrome coronario agudo que es sometido a angioplastia con colocación de stent coronario (común)*.
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento: 3 meses
I
N
D
I
C
Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tec. Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comen-
-tarios
Angina inestable de alto riesgo en plan de tto invasivo 1. PCI CURE (1)
Clopidogrel vs Placebo
2.CREDO (2)
Carga previa de Clopi + Clopi por
1 año vs Placebo
2658
Total
1313 Clopi
Vs 1345
Placeb
2116
total Combinado de Infarto, ACV y muerte CV
Primarios: Combinado de Infarto, ACV y muerte. Otro: Combinado de muerte, IAM y revasc.de urgencia SCA sin alteración del ST
(con otros hallazgos en ECG de isquemia nueva o con Troponina >2 nivel normal)
Se excluyeron: Contraindi- -cacion de anti-tromboticos o Anti plaquetarios, Alto riesgo de sangrado, ICC CF IV del AHA, PTCA o CRM previas, anticoagu-lados, o habían recibido inhibidores de la G IIb/IIIa en los últimos 3 días. Reducción del 25% de eventos isquémicos mayores
Seguimiento (X) 8 meses
31% de reducción de muerte cardiovascular o IAM (p=0.002)
Al mes no hubo disminución del Punto final 1ª (P=0,23)
Análisis del subgrupo que recibió el Clopi > 6 hs previo a PTCA tuvo una reducción del 38% (IC95% 1,6%-62%) p=0,05. Reducción del 27% de eventos isquémicos mayores Clopi: DC: 300 mg. Y DM 75 mg/día previo a PTCA (X) 6 días y en total por 10 días.
Luego >80% de los pacientes en ambos grupos usaron Clopi y a las 4 semanas volvieron a la droga (o placebo) adjudicada
DC: 300 mg entre 3 a 24 hrs previo a PTCA.
DM 75 mg/día por 4 semanas (hasta un año el grupo pre-tto con Clopi)
Es un sub-
-estudio del CURE (3)
* Existen publicaciones (24, 25) que sugieren que los stents con drogas requerirían utilización más prolongada del clopidogrel. Esta tecnología no ha sido incorporada en el subsector público, ni ha sido solicitada por el servicio de cardiología al momento de la realización de éste documento.
4.3B Tratamiento del paciente con síndrome coronario agudo de alto riesgo sin elevación del segmento ST (Angina Inestable de alto riesgo, con cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia y/o elevación de las enzimas cardiacas)
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento 12 meses
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis/duración tto Comentarios
Angina inestable sin cambios del ST en plan de tto conservador 1. CURE (3) (Clopi vs placebo)
2. Evaluación del NICE 2004 (8)
3. Análisis de costo efectividad (9, 29) 12562
total 1. PF primario:
Combinado de muerte CV, IAM no fatal o ACV
PF secundario: Idem al primario + isquemia refractaria
2. Costo-efectividad
3. Costo-efectividad y económicos 1.Ver en tabla de arriba mismos pacientes que en el PCI-CURE
2.Analizó el estudio CURE
3.Analizaron el estudio CURE 1-Sin diferencias en la mortalidad global.
-PF 1ª: RRA2,1%,
NNT 47,6
- PF 1ª : RRA 2,3% NNT43,5
-Más sangrados activos* (RR 1,38 IC95%1,13-1,67)
NND 100
2-Considera que pese al aumento de las hemorragias el tratamiento a 12 meses es costo-efectivo en estos pacientes.
3- Un año de tratamiento aumenta más de un mes de expectativa de vida ajustado por calidad, a un costo de $15 400 por cada QALY ganado en comparación con aspirina Clopi: DC 300 mg, luego 75 mg/día
AAS: 75-325 mg
Seguimiento (X) 9 meses
Sugiere el tto por 12 meses
Sugiere el tto por 12 meses -Pacientes con alteraciones electrocardiográficas y/o marcadores enzimáticos
-El mayor beneficio se vió en los primeros 3 meses de tratamiento.
-No dar hasta la CCG si es candidato a PTCA
Para poblaciones con un riesgo menor del 4% anual de tener un evento vascular, y un bajo riesgo de ACV, la aspirina sola es más costo-efectiva que la terapia combinada
* Sangrados Mayores: Sangrado potencialmente discapacitante, sangrado intraocular que provoca pérdida de la visión, sangrado que requiere transfusión de al menos dos unidades de glóbulos rojos.
4.3C Tratamiento del paciente con Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel del ST que recibirá fibrinolíticos
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento hasta 4 semanas
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tec. Sanitaria N Puntos finales Caracteres-
-ticas de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
IAM con supra ST con trombolíticos 1-CLARITY (4)
2-COMMIT (5)
Streptokinasa con Clopidogrel vs
Streptokinasa con placebo COMMIT 3491
total
45.852 total
22960 vs 22891 1.Combinado de muerte o IAM recurrente antes de la CCG o flujo TIMI 0-1 en CCG
1-Combinado de muerte o IAM recurrente o ACV
Mortalidad hospitalaria
-Todos de centros chinos
-Sospecha de IAM de <>75años
DM: 75 mg/día
DC: 300 mg salvo en >75años
DM: 75 mg/día x > 14 días hasta 4 semanas -Estudio muy criticado: La mortalidad fue muy baja (pacientes de bajo riesgo, las diferencias surgieron después de la PTCA, no menciona IAM peri- procedimiento, la mortalidad total no se informa aunque venía al mes con tendencia negativa para Clopidogrel, etc.)
-No hubo diferencias en el subgrupo que no recibió ACO
Cochrane (13) señala algunas precauciones -La significación estadística está muy favorecida por el tamaño muestral. Con más de 45.000 pacientes, incluso pequeñas diferencias tienen más posibilidades de resultar significativas.
-Los autores han preferido señalar sólo el resultado global, estadísticamente significativo, pero clínicamente menos útil.
-Los resultados dentro de determinados subgrupos de pacientes podrían proporcionar información más relevante. Parece, por ejemplo, que el clopidogrel sólo resulta útil si se da en las primeras 6 horas desde el inicio de síntomas, y en el grupo de pacientes que previamente tenían mejor pronóstico.
Es un estudio financiado por la industria
4.3D Tratamiento del paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación C-D. No tratar
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
Profilaxis de eventos cardiovas-
-culares en pacientes de alto riesgo 1-CHARISMA (6)
(AAS vs AAS+Clopi)
2- Revisión Cochrane (10)
15603 en total 1. Combinado de IAM no fatal, ACV no fatal o muerte CV
2. Combinado de Hospitalización por Angina Inest, AIT o algún tipo de revasculariz.
3. Hemorragias graves
Analiza éste mismo estudio > 45 años con:
-Factores de Riesgo aterotrombóticos múltiples, enfermedad coronaria, cerebrovascular o arterial periférica
IDEM Diferencias no significativas
Por cada mil personas tratadas por 28 meses, se evitarían 5 eventos cardiovasculares y se provocarían 3 hemorragias graves
IDEM Clopi: 75
mg /día
AAS: 75-162 mg/ día
Seguimiento (X)
28 meses
IDEM La ausencia de beneficios, el
incremento de riesgos y el aumento de costos, proporciona un argumento claro en contra
del uso de la terapia antiagregante combinada con Clopidogrel (cita remediar).
El análisis de éste estudio que hacen especialistas de Cochrane concluye que encuentra “pruebas débiles de escaso beneficio con riesgos que se corresponden con casi cualquier beneficio btenido”(10).
No existen pruebas suficientes para apoyar el uso de Clopidogrel +AAS en pacientes no agudos con alto riesgo de enfermedades CV(10)
Continuación 4.3D Tratamiento del paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación C-D
No tratar
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales caracterís
-ticas
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
Profilaxis 2ª en ACV , IAM, o Enfermedad arterial periférica (EAP) 1. CAPRIE (7)
Clopi (9599) vs AAs (9586)
2. Revisión Cochrane (12) 19185 total
-6431 con ACV
-6302 con IAM
-6452 con EAP Combinado de ACV isquémico, IAM o muerte por enfermedad vascular
IDEM Edad (X) 62,5 años
Hombres 72%
Raza blanca 95%
Diagnóstico reciente de alguno de éstos (ACV, IAM, EAP)
IDEM -Bajó el punto final combinado OR 0,91 (IC95% 0,83-0,99) en el límite de la significación estadística.
-Bajó el IAM OR 0,8 (IC95% 0,68-0,94)
-Sin diferencias en mortalidad general, mortalidad CV, ACV total, ACV isquémico y ACV hemorrágico. Clopi: 75 mg/día
AAS: 325 mg/día
Seguimiento (X) 1,91 años Dado que el costo del tto con clopidogrel excede el costo promedio del evento vascular prevenido, parece prudente, inferir que las tienopiridinas no deben reemplazar a la AAS como tto antiplaquetario de primera elección en los pacientes con alto riesgo CV (12)
4.3E: Otras indicaciones estudiadas
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
Alergia a la AAS Ninguno. Sólo recomenda-.ción de expertos - - - - - Recomienda
AHA/ACC
sólo si hay contra- indicación de AAS (cita)
ACV recurrente 1.PROFESS (18)
2. MATCH (19)
20332 total
7599 total 1. Primario:
Recurrencia de ACV
Compuesto de ACV, IAM o muerte CV
2. Primario: Compuesto de IAM, muerte CV, ACV isquémico, o reinternación por nueva isquemia (ACV, AIT, Angina, o empeoramiento de EAP) ACV isquémico no cardioembólico en los últimos 3 meses
Alto riesgo, con ACV o AIT más otro factor de riesgo CV Sin diferencias estadísticas, pero no alcanzó a demostrarse que el Clopi sea “no inferior”
Mas sangrados y sangrados graves con AAS + Clopidogrel que con AAS sola.
Sin diferencias en los puntos finales. AAS 25 mg + dipiridamol 200 mg versus Clopidogrel 75mg
Seguimiento 2,5 años promedio
AAS versus AAS + Clopidogrel (75 mg/día) en pacientes que ya venian recibiendo Clopidogrel
Seguimiento por 18 meses Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación E.
No utilizar
No alcanzó a los criterios predefinidos de no inferioridad comparado con Aspirina-dipiridamol
Esta combinación no es recomendable para la prevención de la recurrencia del ACVI debido a que no reduce la tasa de nuevos episodios, pero sí puede aumentar el riesgo de hemorragias.
Prevención 1 obstrucción FAV 1- Clopidogrel versus placebo en prevención de trombosis de FAV (20) 877
total
441 Clopi
Vs
436
Placeb Insuficientes renales crónicos terminales Clopi previno las trombosis tempranas pero no logró que las FAV sean adecuadas para dialisis DC 300 mg 1 día antes de la fístula
DM 75 mg/día por 6 semanas Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación D
No utilizar
El estudio se suspendió por no hallarse beneficios clínicamente importantes
Claudicación intermitente Ver análisis de subgrupo del estudio CAPRIE (7) Recomienda
AHA/ACC
sólo si hay contra- indicación de AAS (cita)
Antiagregante en FACronica junto a AAS vs ACO 1. ACTIVE W (15) 6706 total
1-Combinado de: Aparición de ACV, embolia sistémica no ACV,
IAM, o muerte CV. Edad (X)= 70 años, FA permanente (69%), ICC 30%, HTA 83%, IAM previo 15% Mas embolias (P=0,003)y sangrados con clopidogrel + AAS que con ACO
Clopi: 75 mg / día
AAS 75-100 mg/ día Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación E
No utilizar
Suspendido precozmente por menor eficacia y mayores eventos adversos
IMPLICANCIAS PARA LA PRÁCTICA CLINICA EN EL SUBSECTOR PÚBLICO DE LA PROVINCIA DE NEUQUEN:
En nuestro sistema de salud público, dadas las características de funcionamiento en red, siguiendo la referencia y contra-referencia por niveles de complejidad, creemos necesario hacer las siguientes sugerencias:
1. El uso de Clopidogrel en los pacientes con Síndromes coronarios agudos sin elevación del ST con alto riesgo (con cambios en el electrocardiograma sugestivos de isquemia y/o elevaciones en las enzimas cardiacas) con plan de tratamiento médico o angioplastia deberá ser indicado por el cardiólogo del Hospital de referencia. Dicha indicación de tratamiento será consensuada por vía telefónica entre el mencionado especialista en cardiología y el médico clínico tratante (En los hospitales Chos Malal, Zapala, San Martín de los Andes, Junín de los Andes, Cutral-Có, Centenario, Bouquet Roldán, Heller). El cardiólogo/a definirá según cada caso, si considera conveniente iniciar el tratamiento en el centro de derivación, o es preferible aguardar para iniciarlo en el Hospital Neuquén. Se proveerá un stock mínimo como para inicio de tratamientos en los mencionados hospitales, a cargo de los médicos clínicos. El nivel central asegurará la provisión del medicamento a la farmacia local durante el período de tratamiento. Mantener cierta restricción para la prescripción de ésta droga es una conducta acorde con la tomada en otros sistemas públicos como el de Canadá (16).
2. El uso de Clopidogrel para pacientes con IAM con supradesnivel del ST que recibirán tratamiento con fibrinolíticos es controvertido, si bien existe evidencia sobre cierto beneficio, y consenso de expertos al respecto (21,22). La decisión de su uso será exclusiva del especialista en cardiología. Si el tratamiento de reperfusión con fibrinolíticos se decide iniciar en el Hospital de origen, dadas las distancias y las demoras en el traslado (Hospitales Zapala, Chos Malal, San Martín de los Andes, Junín de los Andes, Cutral-Có), la desición de agregar el clopidogrel será tomada por el medico tratante junto al cardiólogo con el que se interconsulta el caso.
3. Para las indicaciones aprobadas arriba mencionadas (angina inestable en tratamiento conservador o invasivo, y el infarto con supradesnivel del ST que recibirá fibrinolíticos), los estudios no permiten determinar con exactitud la duración del tratamiento. Las recomendaciones realizadas se basan en el promedio de seguimiento de los pacientes estudiados en los trabajos más importantes, o en el período en el cual se halló evidencia de un máximo beneficio en modelaciones de costo-efectividad.
4. No se autorizan las indicaciones de Clopidogrel para:
a. Prevención cardiovascular en pacientes con alto riesgo (factores de riesgo múltiples, pacientes post IAM, post ACV o con diagnóstico de enfermedad arterial periférica) (6,7,10,12)
b. Prevención de obstrucción de fístulas arterio-venosas (20)
c. Profilaxis cardioembólica en pacientes con Fibrilación auricular (15)
d. Claudicación Intermitente (7)
e. ACV recurrente (18, 19)
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1
Abreviaturas utilizadas:
• NNT: Número Necesario a tratar
• NND: Número necesario para dañar
• AAS: Aspirina
• Clopi: Clopidogrel
• G IIb IIIa: Glicoproteína IIb IIIa
• CV: Cardiovascular/es
• IAM: Infarto Agudo de Miocardio
• ACV: Accidente cerebrovascular
• AIT: Accidente isquémico transitorio
• FDA: Food and Drug Administration
• CCG: Cinecoronariografía
• Tto: Tratamiento
• RCT: Estudio randomizado y controlado
• (X): Promedio o Media
• EAP: Enfermedad arterial periférica
• SCA: Síndrome Coronario agudo
• ECG: Electrocardiograma
• CRM: Cirugía de Revascularización Miocardica
• ICC: Insuficiencia Cardiaca congestiva
• CF IV AHA: Clase funcional IV de la American Heart Association
• FAV: Fístula arterio venosa
Bibliografía:
1- Metha, Yusuf S, Peters R y col. Efects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patiens undegoing percutaneos coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358 :527-533
2- Steinhubl S, Berger P, Mann Jr y col; CREDO investigators. Clopidogrel for the reduction of Events During Observation.Early and sustained dual antiplatelet therapy following percutaneous coronary interventions: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-2420
3- The clopidogrel in Unestable Angina to Prevent Recurret Events Trial investigators: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patiens with acute coronary syndromes without ST-segments elevations. N Engl J Med 2001; 345:494-502
4- Sabatine M, Cannon , Gibson C y col; CLARITY TIMI 28 Investigators; Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolysis therapy for myocardial infarction with ST elevation . N Engl J Med 2005; 352:1179-1189
5- COMMIT collaborativegroup. Addition of clopidogrel to aspirin in 4582 patiens with acute myocardial infarction: randomized placebo –controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-1621.
6- Batht DL, Fox KA, Hacke W y col. CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin vs aspirin alone for the Prevention of the Atherothrombotic events. N. Engl J Med 2006;354: 1706-1717
7- CAPRIE Steering Committee. A randomized Trial of Clopidogrel vs. Aspirina in Patiens al Risk ok Isquemic Events. Lancet 1996;348:1329-1339
8- Main C, PalmerS, et al. A rapid and systematic review on clinical effectiveness and cost-effectiveness of clopidogrel used in combination with aspirin compared with aspirin alone in the treatment of acute coronary syndromes. Assesment Report. National Institute for Clinical Excellence on behalf of the National Health Service, UK 2004; Vol available al www.nice.org.uk
9- Main C, Palmer S et al. Clopidogrel used in combination with aspirin compared with aspirin alone in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assesment 2004;40:1-56
10- Keller TT, Squizzato A, Middeldorp S. Clopidogrel mas aspirina versus aspirina sola para la prevención de enfermedades cardiovasculares (Revisión Cochrane traducida). En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford. Fecha de modificación más reciente 3 de abril del 2007.
11- Zakarija A, et al. Clopidogrel associated TTP: An update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004;35:533-7.
12- Hankey GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW. Derivados de la tienopiridina (Ticlopidina, Clopidogrel) versus la aspirina para prevenir el accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares en pacientes de alto riesgo vascular. (Revisión Cochrane traducida). En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford.
13- Javier Moliner. Institut d´Investigació en Serveis de Salut (IISS) número de la base de datos: GCS28-5. Un megaensayo clínico con 45.000 pacientes muestra que el clopidogrel reduce la mortalidad después de un infarto. En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford.
14- ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patiens With Unestable Angina/Non ST Elevations Miocardial Infarction. Journal of American College of Cardiology. 2007; 50:7
15- Connolly S, Pogue J, Hart R y col.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrilation Clopidogrel Trial with Ibersartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-1912
16- Samy Suissa PhD. Mortality benefit from unrestricted access to clopidogrel: Too good to be true? CMAJ. February 12, 2008 • 178(4) 425-7
17- Uso de ácido acetilsalicílico en el primer nivel de atención de la Argentina. Boletín PROAPS Remediar Vol.3 - Nº 21 - Julio 2006, pg 20-28.
18- Ralph L. Sacco, M.D., Hans-Christoph Diener, M.D., Ph.D., Salim Yusuf, M.B et al. Investigators in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS). N Engl J Med 2008;359:1238-51.
19- Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7.
20- Laura M. Dember; Gerald J. Beck; Michael Allon; et al. Effect of Clopidogrel on Early Failure of Arteriovenous Fistulas for Hemodiálisis. A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008;299(18):2164-2171.
21- Shaun G. Goodman, MD; Venu Menon, y col; Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) CHEST 2008; 133:708S–775S
22- Antman EM, hand M, Armstrong PW y col. Canadian Cardiovascular Society; American Academy of Family Physician; American College of Cardiology; American Heart Association. 2007 focused uptodate of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the management of the patiens with ST elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008;51:210-247
23- Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico y tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Grupo de Trabajo para el diagnóstico y tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST de la Sociedad Europea de Cardiología; Rev EspCardiol.2007;60(10):1070.e1-e80
24- Abuzahra M, Pillai M, Caldera A, Hartley WB, Gonzalez R, Bobek J, Dokainish H, Lakkis N.Comparison of higher clopidogrel loading and maintenance dose to standard dose on platelet function and outcomes after percutaneous coronary intervention using drug-eluting stents. Am J Cardiol. 2008 Aug 15;102(4):401-3. Epub 2008 May 28.
25- Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, Rickenbacher P, Hunziker P, Mueller C, Jeger R, Bader F, Osswald S, Kaiser C; BASKET-LATE Investigators. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol. 2006 Dec 19;48(12):2584-91. Epub 2006 Nov 2.
26- Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J,Dotzer F, et al. Influence of treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol. 2004;44:2133-6.
27- Steinhubl SR, Berger PB, Brennan DM, et al. Optimaltiming for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention.J Am Coll Cardiol 2006; 47:939–943
28- Antithrombotic and thrombolitic therapy guideline: ACCP Guidelines. CHEST 2008; 133:71S–105S
29- Schleinitz MD, Heidenreich PA. A cost-effectiveness analysis of combination antiplatelet therapy for high-risk acute coronary syndromes: clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone. Ann Intern Med. 2005 Feb 15;142(4):251-9.
Informe Técnico nº -2008
Clopidogrel
Comprimidos 75 mg comp.
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Clopidogrel
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de los síndromes coronarios agudos, profilaxis primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular, entre otros.
Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos (Compuesto por farmacéuticos, médicos clínicos, médicos generalistas, neonatóloga).
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
Revisores externos: Servicio de Cardiología de Hospital Neuquén, Cardióloga de Hospital Bouquet Roldán, Servicio de Clínica Médica Hospital Chos Malal.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Dirección General de Abastecimiento
Justificación de la solicitud: Revisión de pedidos fuera de Formulario Terapéutico. Actualización de indicaciones.
Fecha recepción de la solicitud: Junio de 2008
Fecha de finalización del documento: Diciembre 2008
Destinatarios de éste documento: Médicos cardiólogos, generales, clínicos, hematólogos, terapistas, y farmacéuticos.
Objetivo: Prescripción racional del Clopidogrel en forma costo-efectiva
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
Fecha de próxima revisión de ésta Guía: Diciembre del 2011
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Clopidogrel
Nombre comercial: Plavix® y Nefazan®
Laboratorio: Sanofi-Aventis y Phoenix respectivamente
Grupo terapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria
Código ATC: B01AC/0
Condiciones Clínicas asociadas: Enfermedad cardiovascular establecida, o alto riesgo de enfermedad cardiovascular, síndrome coronario agudo sin alteración del ST, Infarto agudo de miocardio con elevación del ST.
Motivo por el cual fue solicitado: Actualización de nuevas indicaciones según literatura publicada en los últimos años. Percepción desde nivel central de gran variabilidad en las indicaciones de uso.
Clopidogrel
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por dosis
75 mg/dia Coste de tratamiento mensual (30 días)
Comprimidos 75 mg 30 1.20 pesos 1.20 pesos 36 pesos
Alternativa del F.T.P: Aspirina. En la mayoría de los estudios se compara Clopidogrel contra placebo, administrando aspirina en todos los casos. Una excepción es el estudio Caprie (7) donde se compara directamente Clopidogrel con Aspirina.
Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital: Aspirina
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por dosis 100 mg/dia Coste de tratamiento mensual (30 días)
Comprimidos 100 mg 30 0.0396 pesos 0.0396 pesos 1.188 pesos
Relación de costo tratamiento mensual Clopidogrel/Aspirina =30/1
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 FARMACOLOGIA DEL CLOPIDOGREL
Mecanismo de acción.
El clopidogrel es una tienopiridina, química y farmacológicamente muy similar a ticlopidina, que actúa modificando selectiva e irreversiblemente el receptor P2 (probablemente P2YAC) para adenosina difosfato plaquetario (ADP) en la superficie de la membrana de la plaqueta, inhibiendo como consecuencia de modo selectivo la unión de ADP a dicho receptor, y por tanto la activación del complejo GP IIb/IIIa mediada por ADP. Actuaría inhibiendo la agregación inducida por ADP y prolongando el tiempo de sangría.
Aunque es necesaria la biotransformación de clopidogrel para que éste fármaco pueda inhibir la agregación plaquetaria, sólo recientemente se han identificado metabolitos que pueden ser considerados responsables de dicho efecto.
Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMEA: Aprovado en 1998 en prevención secundaria después de un evento cardiovascular. En 1999 para Síndromes coronarios agudos, 2002 Síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto sin elevación del ST)
FDA: Aprobado en 1997 prevención secundaria después de un evento cardiovascular. En 2002 para Síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto sin elevación del ST). En 2006 para el IAM con supradesnivel del ST junto a fibrinolíticos.
ANMAT:
Posología y administración.
Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos (cita EMEA). En urgencias se inicia una dosis de carga de 300 mg vía oral.
Farmacocinética.
_ La absorción gastrointestinal de clopidogrel es rápida y podría alcanzar al 50% de la dosis administradavía oral. La concentración plasmática pico (C máx) de SR26334 (metabolito activo) se alcanza en un tiempo (T máx) de una hora. La C máx es lineal en un rango de dosis de clopidogrel de 50 a 150 mg.
_ Clopidogrel se metaboliza rápidamente tras su administración, principalmente por esterasas hepáticas (no plasmáticas), a su derivado carboxílico. La vida media de eliminación de este compuesto, que se elimina principalmente por glucurono conjugación, es aproximadamente de 8 horas en voluntarios sanos. Los únicos metabolitos aislados que han mostrado alguna actividad antiagregante son un derivado tiol del metabolito 2-oxo-clopidogrel, y un derivado sulfóxido del metabolito principal. De un modo cuantitativamente menos importante están implicados en el metabolismo de clopidogrel algunos citocromos hepáticos del tipo CYP1, CYP2 y CYP3. No obstante, la participación de estos citocromos es relevante desde el punto de vista de la actividad terapéutica de clopidogrel, ya que los inductores de CYP1A potencian el efecto de clopidogrel, la inhibición o neutralización por anticuerpos específicos de este citocromo conlleva la inhibición de clopidogrel, y la inducción de CYP2B por fenobarbital, que favorece el metabolismo de clopidogrel a otros metabolitos, reduce significativamente su eficacia.
_ Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal en los pacientes con Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 5-15 ml/min) son un 25% menores que en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min). El efecto antiagregante plaquetario es un 25% menor en pacientes con insuficiencia renal severa, pero la prolongación del tiempo de hemorragia es similar en los tres grupos.
No hay datos en pacientes con insuficiencia renal frente a controles sanos.
4. 2 SEGURIDAD DEL CLOPIDOGREL
Efectos adversos del clopidogrel y limitaciones
• Embarazo y Lactancia:
Clopidogrel es un fármaco de categoría B. En animales no hay evidencia de que impida la fertilidad o genere fetotoxicidad. No se han realizado estudios bien controlados en mujeres gestantes. Aunque no se conoce si clopidogrel se excreta por leche materna en humanos, en ratas se ha demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se secretan en la leche, por lo que teóricamente podrían producir efectos adversos en los lactantes.
• Eventos gastrointestinales:
Comparado con Aspirina: En el estudio CAPRIE (7), Clopidogrel presenta una frecuencia significativamente menor que aspirina de eventos adversos gastrointestinales en conjunto (27.1 vs 29.8), así como dolor abdominal (5.6 vs 7.1), dispepsia (5.2 vs 6.1), estreñimiento (2.3 vs 3.3), gastritis (0.8 vs 1.4) y úlcera (0.7 vs 1.2). La frecuencia de diarrea es significativamente mayor en los pacientes que recibieron clopidogrel (4.5 vs 3.4). La frecuencia de eventos adversos graves gastrointestinales no fue significativamente diferente en los dos grupos (clopidogrel: 3; aspirina: 3.6). Es relevante recordar que los pacientes con úlcera péptica fueron excluidos del estudio, por lo que estos resultados no deben extrapolarse a pacientes con esas características.
• Hemorragias:
Comparado contra placebo, el clopidogrel aumenta el número de hemorragias leves y graves. Un metaanálisis de Cochrane (10) que combinó estudios sobre 28165 pacientes encontró un aumento de los sangrados del 34% (OR 1,34 IC95% 1,14-1,57) comparado con placebo. Por cada 1000 pacientes tratados con dosis de 75 mg/día de clopidogrel, se producen 6 hemorragias graves.
Al comparar con Aspirina, la incidencia de cualquier trastorno hemorrágico fue similar en ambos grupos (9.3%). En el grupo de clopidogrel, respecto al de aspirina, hubo significativamente menos hemorragias digestivas (2% vs 2.7%), hemorragias digestivas graves (0.5% vs 0.7%) y hospitalizaciones por hemorragia digestiva (0.74% vs 1.08%), pero no se encontraron diferencias significativas en cuanto a las hemorragias intracraneales (0.35% vs 0.49%), hemorragias graves (1.4% vs 1.6%) o número de muertes por hemorragias (23% vs 27%). Se estima que se prevendría una hemorragia digestiva por cada 1000 pacientes tratados con clopidogrel en vez de aspirina (7).
En base a estas observaciones se recomienda que: El clopidogrel deberá ser suspendido al menos 7 a 10 días antes de cualquier procedimiento quirúrgico y se re instaurará 24hs luego de la cirugía (2) .
• Otros efectos adversos:
Neutropenia: En el estudio CAPRIE (7) el recuento de neutrófilos fue de 0 en 2 pacientes tratados con clopidogrel, y en ninguno de los tratados con aspirina.
Si bien estadísitcamente fue similar el número de pacientes con neutropenia (0.1% vs 0.17%) o neutropenias graves (0.04% vs 0.06%) está descrito este efecto adverso y debe ser tenido en cuenta, aunque su incidencia sea mucho menor que con la Ticlopidina (otro medicamento de la familia del Clopidogrel).
Púrpura trombocitopénica Trombotica (PTT):
Sólo entre los años 1998 y 2002 la FDA tiene reportados 37 casos de Púrpura trombocitopénica Trombotica (PTT) con el uso de clopidogrel. La PTT suele presentarse dentro de las dos primeras semanas de tratamiento y tiene una alta mortalidad si no recibe tratamiento inmediato (11). En un estudio sobre 19185 pacientes (7) se observó trombocitopenia en un 0.26% , sin diferencias entre Clopidogrel y Aspirina.
Con respecto a otros efectos adversos, en el estudio CAPRIE (7) la frecuencia de rash y prurito fue significativamente mayor con clopidogrel que con aspirina (4.2% vs 3.5% y 3.3% vs 1.6% respectivamente), así como la frecuencia de erupciones graves (0.26% vs 0.1%), pero hubo menos trastornos en los test de función hepática en el grupo de clopidogrel (2.97% vs 3.15%). El número de pacientes con acontecimientos adversos relacionados con funciones del sistema nervioso central (sobre todo cefaleas, mareos, vértigo y depresión) fue similar en el grupo de clopidogrel (22.3%) y en el de aspirina (23.8%). La incidencia de efectos adversos graves también fue similar en ambos grupos (0.6% vs 0.4%).
CONTRAINDICACIONES:
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática grave.
• Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
Pacientes pediátricos
Aún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.
Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada
Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada.
4.3 EFICACIA DE CLOPIDOGREL EN SUS DISTINTAS INDICACIONES: Se resume en las siguientes tablas el análisis de las distintas indicaciones del clopidogrel. 4.3A Tratamiento del paciente con síndrome coronario agudo que es sometido a angioplastia con colocación de stent coronario (común)*.
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento: 3 meses
I
N
D
I
C
Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tec. Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comen-
-tarios
Angina inestable de alto riesgo en plan de tto invasivo 1. PCI CURE (1)
Clopidogrel vs Placebo
2.CREDO (2)
Carga previa de Clopi + Clopi por
1 año vs Placebo
2658
Total
1313 Clopi
Vs 1345
Placeb
2116
total Combinado de Infarto, ACV y muerte CV
Primarios: Combinado de Infarto, ACV y muerte. Otro: Combinado de muerte, IAM y revasc.de urgencia SCA sin alteración del ST
(con otros hallazgos en ECG de isquemia nueva o con Troponina >2 nivel normal)
Se excluyeron: Contraindi- -cacion de anti-tromboticos o Anti plaquetarios, Alto riesgo de sangrado, ICC CF IV del AHA, PTCA o CRM previas, anticoagu-lados, o habían recibido inhibidores de la G IIb/IIIa en los últimos 3 días. Reducción del 25% de eventos isquémicos mayores
Seguimiento (X) 8 meses
31% de reducción de muerte cardiovascular o IAM (p=0.002)
Al mes no hubo disminución del Punto final 1ª (P=0,23)
Análisis del subgrupo que recibió el Clopi > 6 hs previo a PTCA tuvo una reducción del 38% (IC95% 1,6%-62%) p=0,05. Reducción del 27% de eventos isquémicos mayores Clopi: DC: 300 mg. Y DM 75 mg/día previo a PTCA (X) 6 días y en total por 10 días.
Luego >80% de los pacientes en ambos grupos usaron Clopi y a las 4 semanas volvieron a la droga (o placebo) adjudicada
DC: 300 mg entre 3 a 24 hrs previo a PTCA.
DM 75 mg/día por 4 semanas (hasta un año el grupo pre-tto con Clopi)
Es un sub-
-estudio del CURE (3)
* Existen publicaciones (24, 25) que sugieren que los stents con drogas requerirían utilización más prolongada del clopidogrel. Esta tecnología no ha sido incorporada en el subsector público, ni ha sido solicitada por el servicio de cardiología al momento de la realización de éste documento.
4.3B Tratamiento del paciente con síndrome coronario agudo de alto riesgo sin elevación del segmento ST (Angina Inestable de alto riesgo, con cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia y/o elevación de las enzimas cardiacas)
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento 12 meses
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis/duración tto Comentarios
Angina inestable sin cambios del ST en plan de tto conservador 1. CURE (3) (Clopi vs placebo)
2. Evaluación del NICE 2004 (8)
3. Análisis de costo efectividad (9, 29) 12562
total 1. PF primario:
Combinado de muerte CV, IAM no fatal o ACV
PF secundario: Idem al primario + isquemia refractaria
2. Costo-efectividad
3. Costo-efectividad y económicos 1.Ver en tabla de arriba mismos pacientes que en el PCI-CURE
2.Analizó el estudio CURE
3.Analizaron el estudio CURE 1-Sin diferencias en la mortalidad global.
-PF 1ª: RRA2,1%,
NNT 47,6
- PF 1ª : RRA 2,3% NNT43,5
-Más sangrados activos* (RR 1,38 IC95%1,13-1,67)
NND 100
2-Considera que pese al aumento de las hemorragias el tratamiento a 12 meses es costo-efectivo en estos pacientes.
3- Un año de tratamiento aumenta más de un mes de expectativa de vida ajustado por calidad, a un costo de $15 400 por cada QALY ganado en comparación con aspirina Clopi: DC 300 mg, luego 75 mg/día
AAS: 75-325 mg
Seguimiento (X) 9 meses
Sugiere el tto por 12 meses
Sugiere el tto por 12 meses -Pacientes con alteraciones electrocardiográficas y/o marcadores enzimáticos
-El mayor beneficio se vió en los primeros 3 meses de tratamiento.
-No dar hasta la CCG si es candidato a PTCA
Para poblaciones con un riesgo menor del 4% anual de tener un evento vascular, y un bajo riesgo de ACV, la aspirina sola es más costo-efectiva que la terapia combinada
* Sangrados Mayores: Sangrado potencialmente discapacitante, sangrado intraocular que provoca pérdida de la visión, sangrado que requiere transfusión de al menos dos unidades de glóbulos rojos.
4.3C Tratamiento del paciente con Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel del ST que recibirá fibrinolíticos
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento hasta 4 semanas
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tec. Sanitaria N Puntos finales Caracteres-
-ticas de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
IAM con supra ST con trombolíticos 1-CLARITY (4)
2-COMMIT (5)
Streptokinasa con Clopidogrel vs
Streptokinasa con placebo COMMIT 3491
total
45.852 total
22960 vs 22891 1.Combinado de muerte o IAM recurrente antes de la CCG o flujo TIMI 0-1 en CCG
1-Combinado de muerte o IAM recurrente o ACV
Mortalidad hospitalaria
-Todos de centros chinos
-Sospecha de IAM de <>75años
DM: 75 mg/día
DC: 300 mg salvo en >75años
DM: 75 mg/día x > 14 días hasta 4 semanas -Estudio muy criticado: La mortalidad fue muy baja (pacientes de bajo riesgo, las diferencias surgieron después de la PTCA, no menciona IAM peri- procedimiento, la mortalidad total no se informa aunque venía al mes con tendencia negativa para Clopidogrel, etc.)
-No hubo diferencias en el subgrupo que no recibió ACO
Cochrane (13) señala algunas precauciones -La significación estadística está muy favorecida por el tamaño muestral. Con más de 45.000 pacientes, incluso pequeñas diferencias tienen más posibilidades de resultar significativas.
-Los autores han preferido señalar sólo el resultado global, estadísticamente significativo, pero clínicamente menos útil.
-Los resultados dentro de determinados subgrupos de pacientes podrían proporcionar información más relevante. Parece, por ejemplo, que el clopidogrel sólo resulta útil si se da en las primeras 6 horas desde el inicio de síntomas, y en el grupo de pacientes que previamente tenían mejor pronóstico.
Es un estudio financiado por la industria
4.3D Tratamiento del paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación C-D. No tratar
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
Profilaxis de eventos cardiovas-
-culares en pacientes de alto riesgo 1-CHARISMA (6)
(AAS vs AAS+Clopi)
2- Revisión Cochrane (10)
15603 en total 1. Combinado de IAM no fatal, ACV no fatal o muerte CV
2. Combinado de Hospitalización por Angina Inest, AIT o algún tipo de revasculariz.
3. Hemorragias graves
Analiza éste mismo estudio > 45 años con:
-Factores de Riesgo aterotrombóticos múltiples, enfermedad coronaria, cerebrovascular o arterial periférica
IDEM Diferencias no significativas
Por cada mil personas tratadas por 28 meses, se evitarían 5 eventos cardiovasculares y se provocarían 3 hemorragias graves
IDEM Clopi: 75
mg /día
AAS: 75-162 mg/ día
Seguimiento (X)
28 meses
IDEM La ausencia de beneficios, el
incremento de riesgos y el aumento de costos, proporciona un argumento claro en contra
del uso de la terapia antiagregante combinada con Clopidogrel (cita remediar).
El análisis de éste estudio que hacen especialistas de Cochrane concluye que encuentra “pruebas débiles de escaso beneficio con riesgos que se corresponden con casi cualquier beneficio btenido”(10).
No existen pruebas suficientes para apoyar el uso de Clopidogrel +AAS en pacientes no agudos con alto riesgo de enfermedades CV(10)
Continuación 4.3D Tratamiento del paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación C-D
No tratar
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales caracterís
-ticas
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
Profilaxis 2ª en ACV , IAM, o Enfermedad arterial periférica (EAP) 1. CAPRIE (7)
Clopi (9599) vs AAs (9586)
2. Revisión Cochrane (12) 19185 total
-6431 con ACV
-6302 con IAM
-6452 con EAP Combinado de ACV isquémico, IAM o muerte por enfermedad vascular
IDEM Edad (X) 62,5 años
Hombres 72%
Raza blanca 95%
Diagnóstico reciente de alguno de éstos (ACV, IAM, EAP)
IDEM -Bajó el punto final combinado OR 0,91 (IC95% 0,83-0,99) en el límite de la significación estadística.
-Bajó el IAM OR 0,8 (IC95% 0,68-0,94)
-Sin diferencias en mortalidad general, mortalidad CV, ACV total, ACV isquémico y ACV hemorrágico. Clopi: 75 mg/día
AAS: 325 mg/día
Seguimiento (X) 1,91 años Dado que el costo del tto con clopidogrel excede el costo promedio del evento vascular prevenido, parece prudente, inferir que las tienopiridinas no deben reemplazar a la AAS como tto antiplaquetario de primera elección en los pacientes con alto riesgo CV (12)
4.3E: Otras indicaciones estudiadas
Indicación Nombre del RCT / Meta análisis / Evaluación de Tecnología Sanitaria N Puntos finales Características
de los
pacientes Resultados Dosis / duración tto Comentarios
Alergia a la AAS Ninguno. Sólo recomenda-.ción de expertos - - - - - Recomienda
AHA/ACC
sólo si hay contra- indicación de AAS (cita)
ACV recurrente 1.PROFESS (18)
2. MATCH (19)
20332 total
7599 total 1. Primario:
Recurrencia de ACV
Compuesto de ACV, IAM o muerte CV
2. Primario: Compuesto de IAM, muerte CV, ACV isquémico, o reinternación por nueva isquemia (ACV, AIT, Angina, o empeoramiento de EAP) ACV isquémico no cardioembólico en los últimos 3 meses
Alto riesgo, con ACV o AIT más otro factor de riesgo CV Sin diferencias estadísticas, pero no alcanzó a demostrarse que el Clopi sea “no inferior”
Mas sangrados y sangrados graves con AAS + Clopidogrel que con AAS sola.
Sin diferencias en los puntos finales. AAS 25 mg + dipiridamol 200 mg versus Clopidogrel 75mg
Seguimiento 2,5 años promedio
AAS versus AAS + Clopidogrel (75 mg/día) en pacientes que ya venian recibiendo Clopidogrel
Seguimiento por 18 meses Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación E.
No utilizar
No alcanzó a los criterios predefinidos de no inferioridad comparado con Aspirina-dipiridamol
Esta combinación no es recomendable para la prevención de la recurrencia del ACVI debido a que no reduce la tasa de nuevos episodios, pero sí puede aumentar el riesgo de hemorragias.
Prevención 1 obstrucción FAV 1- Clopidogrel versus placebo en prevención de trombosis de FAV (20) 877
total
441 Clopi
Vs
436
Placeb Insuficientes renales crónicos terminales Clopi previno las trombosis tempranas pero no logró que las FAV sean adecuadas para dialisis DC 300 mg 1 día antes de la fístula
DM 75 mg/día por 6 semanas Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación D
No utilizar
El estudio se suspendió por no hallarse beneficios clínicamente importantes
Claudicación intermitente Ver análisis de subgrupo del estudio CAPRIE (7) Recomienda
AHA/ACC
sólo si hay contra- indicación de AAS (cita)
Antiagregante en FACronica junto a AAS vs ACO 1. ACTIVE W (15) 6706 total
1-Combinado de: Aparición de ACV, embolia sistémica no ACV,
IAM, o muerte CV. Edad (X)= 70 años, FA permanente (69%), ICC 30%, HTA 83%, IAM previo 15% Mas embolias (P=0,003)y sangrados con clopidogrel + AAS que con ACO
Clopi: 75 mg / día
AAS 75-100 mg/ día Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación E
No utilizar
Suspendido precozmente por menor eficacia y mayores eventos adversos
IMPLICANCIAS PARA LA PRÁCTICA CLINICA EN EL SUBSECTOR PÚBLICO DE LA PROVINCIA DE NEUQUEN:
En nuestro sistema de salud público, dadas las características de funcionamiento en red, siguiendo la referencia y contra-referencia por niveles de complejidad, creemos necesario hacer las siguientes sugerencias:
1. El uso de Clopidogrel en los pacientes con Síndromes coronarios agudos sin elevación del ST con alto riesgo (con cambios en el electrocardiograma sugestivos de isquemia y/o elevaciones en las enzimas cardiacas) con plan de tratamiento médico o angioplastia deberá ser indicado por el cardiólogo del Hospital de referencia. Dicha indicación de tratamiento será consensuada por vía telefónica entre el mencionado especialista en cardiología y el médico clínico tratante (En los hospitales Chos Malal, Zapala, San Martín de los Andes, Junín de los Andes, Cutral-Có, Centenario, Bouquet Roldán, Heller). El cardiólogo/a definirá según cada caso, si considera conveniente iniciar el tratamiento en el centro de derivación, o es preferible aguardar para iniciarlo en el Hospital Neuquén. Se proveerá un stock mínimo como para inicio de tratamientos en los mencionados hospitales, a cargo de los médicos clínicos. El nivel central asegurará la provisión del medicamento a la farmacia local durante el período de tratamiento. Mantener cierta restricción para la prescripción de ésta droga es una conducta acorde con la tomada en otros sistemas públicos como el de Canadá (16).
2. El uso de Clopidogrel para pacientes con IAM con supradesnivel del ST que recibirán tratamiento con fibrinolíticos es controvertido, si bien existe evidencia sobre cierto beneficio, y consenso de expertos al respecto (21,22). La decisión de su uso será exclusiva del especialista en cardiología. Si el tratamiento de reperfusión con fibrinolíticos se decide iniciar en el Hospital de origen, dadas las distancias y las demoras en el traslado (Hospitales Zapala, Chos Malal, San Martín de los Andes, Junín de los Andes, Cutral-Có), la desición de agregar el clopidogrel será tomada por el medico tratante junto al cardiólogo con el que se interconsulta el caso.
3. Para las indicaciones aprobadas arriba mencionadas (angina inestable en tratamiento conservador o invasivo, y el infarto con supradesnivel del ST que recibirá fibrinolíticos), los estudios no permiten determinar con exactitud la duración del tratamiento. Las recomendaciones realizadas se basan en el promedio de seguimiento de los pacientes estudiados en los trabajos más importantes, o en el período en el cual se halló evidencia de un máximo beneficio en modelaciones de costo-efectividad.
4. No se autorizan las indicaciones de Clopidogrel para:
a. Prevención cardiovascular en pacientes con alto riesgo (factores de riesgo múltiples, pacientes post IAM, post ACV o con diagnóstico de enfermedad arterial periférica) (6,7,10,12)
b. Prevención de obstrucción de fístulas arterio-venosas (20)
c. Profilaxis cardioembólica en pacientes con Fibrilación auricular (15)
d. Claudicación Intermitente (7)
e. ACV recurrente (18, 19)
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1
Abreviaturas utilizadas:
• NNT: Número Necesario a tratar
• NND: Número necesario para dañar
• AAS: Aspirina
• Clopi: Clopidogrel
• G IIb IIIa: Glicoproteína IIb IIIa
• CV: Cardiovascular/es
• IAM: Infarto Agudo de Miocardio
• ACV: Accidente cerebrovascular
• AIT: Accidente isquémico transitorio
• FDA: Food and Drug Administration
• CCG: Cinecoronariografía
• Tto: Tratamiento
• RCT: Estudio randomizado y controlado
• (X): Promedio o Media
• EAP: Enfermedad arterial periférica
• SCA: Síndrome Coronario agudo
• ECG: Electrocardiograma
• CRM: Cirugía de Revascularización Miocardica
• ICC: Insuficiencia Cardiaca congestiva
• CF IV AHA: Clase funcional IV de la American Heart Association
• FAV: Fístula arterio venosa
Bibliografía:
1- Metha, Yusuf S, Peters R y col. Efects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patiens undegoing percutaneos coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358 :527-533
2- Steinhubl S, Berger P, Mann Jr y col; CREDO investigators. Clopidogrel for the reduction of Events During Observation.Early and sustained dual antiplatelet therapy following percutaneous coronary interventions: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-2420
3- The clopidogrel in Unestable Angina to Prevent Recurret Events Trial investigators: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patiens with acute coronary syndromes without ST-segments elevations. N Engl J Med 2001; 345:494-502
4- Sabatine M, Cannon , Gibson C y col; CLARITY TIMI 28 Investigators; Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolysis therapy for myocardial infarction with ST elevation . N Engl J Med 2005; 352:1179-1189
5- COMMIT collaborativegroup. Addition of clopidogrel to aspirin in 4582 patiens with acute myocardial infarction: randomized placebo –controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-1621.
6- Batht DL, Fox KA, Hacke W y col. CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin vs aspirin alone for the Prevention of the Atherothrombotic events. N. Engl J Med 2006;354: 1706-1717
7- CAPRIE Steering Committee. A randomized Trial of Clopidogrel vs. Aspirina in Patiens al Risk ok Isquemic Events. Lancet 1996;348:1329-1339
8- Main C, PalmerS, et al. A rapid and systematic review on clinical effectiveness and cost-effectiveness of clopidogrel used in combination with aspirin compared with aspirin alone in the treatment of acute coronary syndromes. Assesment Report. National Institute for Clinical Excellence on behalf of the National Health Service, UK 2004; Vol available al www.nice.org.uk
9- Main C, Palmer S et al. Clopidogrel used in combination with aspirin compared with aspirin alone in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assesment 2004;40:1-56
10- Keller TT, Squizzato A, Middeldorp S. Clopidogrel mas aspirina versus aspirina sola para la prevención de enfermedades cardiovasculares (Revisión Cochrane traducida). En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford. Fecha de modificación más reciente 3 de abril del 2007.
11- Zakarija A, et al. Clopidogrel associated TTP: An update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004;35:533-7.
12- Hankey GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW. Derivados de la tienopiridina (Ticlopidina, Clopidogrel) versus la aspirina para prevenir el accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares en pacientes de alto riesgo vascular. (Revisión Cochrane traducida). En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford.
13- Javier Moliner. Institut d´Investigació en Serveis de Salut (IISS) número de la base de datos: GCS28-5. Un megaensayo clínico con 45.000 pacientes muestra que el clopidogrel reduce la mortalidad después de un infarto. En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford.
14- ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patiens With Unestable Angina/Non ST Elevations Miocardial Infarction. Journal of American College of Cardiology. 2007; 50:7
15- Connolly S, Pogue J, Hart R y col.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrilation Clopidogrel Trial with Ibersartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-1912
16- Samy Suissa PhD. Mortality benefit from unrestricted access to clopidogrel: Too good to be true? CMAJ. February 12, 2008 • 178(4) 425-7
17- Uso de ácido acetilsalicílico en el primer nivel de atención de la Argentina. Boletín PROAPS Remediar Vol.3 - Nº 21 - Julio 2006, pg 20-28.
18- Ralph L. Sacco, M.D., Hans-Christoph Diener, M.D., Ph.D., Salim Yusuf, M.B et al. Investigators in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS). N Engl J Med 2008;359:1238-51.
19- Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7.
20- Laura M. Dember; Gerald J. Beck; Michael Allon; et al. Effect of Clopidogrel on Early Failure of Arteriovenous Fistulas for Hemodiálisis. A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008;299(18):2164-2171.
21- Shaun G. Goodman, MD; Venu Menon, y col; Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) CHEST 2008; 133:708S–775S
22- Antman EM, hand M, Armstrong PW y col. Canadian Cardiovascular Society; American Academy of Family Physician; American College of Cardiology; American Heart Association. 2007 focused uptodate of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the management of the patiens with ST elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008;51:210-247
23- Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico y tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Grupo de Trabajo para el diagnóstico y tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST de la Sociedad Europea de Cardiología; Rev EspCardiol.2007;60(10):1070.e1-e80
24- Abuzahra M, Pillai M, Caldera A, Hartley WB, Gonzalez R, Bobek J, Dokainish H, Lakkis N.Comparison of higher clopidogrel loading and maintenance dose to standard dose on platelet function and outcomes after percutaneous coronary intervention using drug-eluting stents. Am J Cardiol. 2008 Aug 15;102(4):401-3. Epub 2008 May 28.
25- Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, Rickenbacher P, Hunziker P, Mueller C, Jeger R, Bader F, Osswald S, Kaiser C; BASKET-LATE Investigators. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol. 2006 Dec 19;48(12):2584-91. Epub 2006 Nov 2.
26- Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J,Dotzer F, et al. Influence of treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol. 2004;44:2133-6.
27- Steinhubl SR, Berger PB, Brennan DM, et al. Optimaltiming for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention.J Am Coll Cardiol 2006; 47:939–943
28- Antithrombotic and thrombolitic therapy guideline: ACCP Guidelines. CHEST 2008; 133:71S–105S
29- Schleinitz MD, Heidenreich PA. A cost-effectiveness analysis of combination antiplatelet therapy for high-risk acute coronary syndromes: clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone. Ann Intern Med. 2005 Feb 15;142(4):251-9.
Comité Provincial de Medicamentos
Informe Técnico nº -2008
ALBUMINA PARENTERAL
INDICACIONES
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Albúmina
Indicación clínica solicitada: Síndrome Hepato-renal, evacuación de ascitis masiva, oliguria en pacientes con síndrome nefrótico, etc.
Autores / Revisores:
-Comité Provincial de Medicamentos (Compuesto por farmacéuticos, médicos clínicos, médicos generalistas, neonatóloga).
-Servicio de Nefrología del Hospital Provincial Neuquén.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
Revisores externos: Especialista en Hepatología, Servicio de Nutrición, Servicio de Terapia Intensiva y Servicio de Hemoterapia del Hospital Provincial Neuquén.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Dirección General de Abastecimiento
Justificación de la solicitud: Revisión de indicaciones
Petición a título: Solicitudes para indicaciones diversas, tratamientos en marcha sin dictamen de comité.
Fecha de recepción de la solicitud: Junio de 2008
Fecha de finalización del informe: Diciembre de 2008
Fecha de próxima revisión de ésta guía: Diciembre del 2010
Destinatarios de éste documento: Médicos generales, clínicos, pediatras, terapistas, neonatólogos, farmacéuticos y nutricionistas; Otros (gastroenterólogos, hepatólogos, nefrólogos)
Objetivo: Prescripción racional de la albúmina endovenosa en forma costo-efectiva
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente
por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos, por especialistas en Nefrología, Hepatología y Nutrición. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Albúmina
Nombre comercial: Albúmina Laboratorio: Bering
Grupo terapéutico: Sustitutos del plasma y fracciones de proteínas plasmáticas Código ATC: B05AA01
Condiciones Clínicas asociadas: Insuficiencia Hepática, Síndrome Nefrótico
La albúmina es una proteína plasmática que se sintetiza en el hígado a un ritmo de 9-12 g/día en el adulto sano y cuya vida media es de 17-20 días. La concentración sérica normal de la albúmina es de 4 g%, siendo responsable del 75-80% de la presión coloidosmótica del plasma y del transporte de numerosas sustancias endógenas y drogas.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Coste por unidad
Según licitación 2008 Coste por DOSIS
Ejemplo costo por litro de ascitis evacuada (luego de extraídos 5 litros) en paciente con ascitis refractaria
Albúmina 20%
frasco ampolla de 50 ml
(Contiene 10 gr de albúmina) 220 pesos 132 pesos
(infundiendo 6 gramos de albúmina/Litro de ascitis)
Características comparadas con otras tecnologías con la misma indicación disponibles en el Hospital. Alternativa del F.T.P: Plasma fresco congelado
El uso de plasma fresco congelado trae aparejados otros potenciales efectos adversos, como contagio de virus no detectados por métodos actuales de screening. Por ello se prefiere el uso de albúmina, especialmente en pacientes jóvenes.
3.2 Seguridad de la Albúmina endovenosa
Efectos adversos
La administración de albúmina puede producir:
- Reacciones anafilácticas.
- Trastornos de la coagulación.
- Insufuciencia cardíaca congestiva.
- Hipertensión.
- Toxicidad por el aluminio contenido en algunos preparados.
Precauciones:
- Administrar con cautela en pacientes en los que la hipervolemia o la hemodilución pueden significar riesgos. Asegurar el estado de hidratación en pacientes que reciben albúmina al 20% dado que su efecto coloidosmótico es 4 veces el del plasma. Monitorear y corregir balance electrolítico. Si se administran grandes volúmenes hacerlo a temperatura ambiente y controlar hematocrito y coagulación.
- Detener inmediatamente la infusión en caso de reacción alérgica-anafiláctica o sobrecarga de volumen. Disminuir o detener el goteo si aparecen durante la infusión reacciones leves como enrojecimiento, urticaria, fiebre y náuseas.
Contraindicaciones:
- Falla cardiaca.
- Anemia severa.
Conservación y Estabilidad:
- No mezclar con otras drogas, sangre o plasma.
- No congelar. Guardar en su envase original y consumir inmediatamente o hasta 4 hs luego de abierto el envase.
- No usar en caso de aspecto grumoso dado que puede indicar inestabilidad de la proteína o contaminación.
Dra. Demirdjian G. BOLETÍN CIME (Centro de Información sobre Medicamentos) Hospital Juan P. Garran. Área de Farmacia. Año 2003 VI. N 30.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Tratamiento de complicaciones de la cirrosis hepática:
Albúmina y ascitis importante/ Grado 3/ a tensión/ refractaria:
Los pacientes con cirrosis suelen presentar ascitis. Cuando ésta es importante, y no ha respondido a diuréticos, requiere de evacuación por punción. La evacuación de volúmenes mayores a 5 litros se relaciona con hipoflujo arterial efectivo, con activación de la vía simpática, factores vasoconstrictores y antinatriuréticos, que se relacionan con recidiva de la ascitis, síndrome hepato-renal, e hiponatremia con disminución marcada de la sobrevida. La albúmina demostró disminuir estas complicaciones.
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
-Ginès P, Titó L, Arroyo V, et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988;94:1493-502.
-Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10.
-Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Jiménez W, Garcia-Plaza A, Arroyo V, Rodés J. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113:579-86.
Con esta indicación, la albúmina parece ser igual que otros expansores plasmáticos -no mostró diferencias en la sobrevida, tal vez debido al tamaño muestral de los estudios-.
Sólo fue mejor en prevenir la hipovolemia efectiva postevacuación en uno de los estudios al compararlos.
-Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10.
-Salerno F, Badalamenti S, Lorenzano E, Moser P, Incerti P. Randomized comparative study of hemaccel vs. albumin infusion after total paracentesis in cirrhotic patients with refractory ascites. Hepatology 1991;13:707-13.
-Fassio E, Terg R, Landeira G, et al. Paracentesis with Dextran 70 vs. paracentesis with albumin in cirrhosis with tense ascites: results of a randomized study. J Hepatol1992;14:310-6.
Dosis: La norma provincial siguiendo el Consenso del Club Internacional de la Ascitis sugiere infundir 6 a 8 gramos por litro de ascitis evacuada; Aunque no hay evidencia sobre la diferencia entre este enfoque y utilizar menores o mayores dosis de albúmina acordamos con ésta recomendación de expertos.
-Norma Provincial de Manejo de las complicaciones de la hipertensión portal. Servicio de Clínica médica. Hospital Neuquén Año 2002. Dra. Beatriz Rios, Dr. Allevato José, Dr. Walter Molini. Dra. Romina Ortega.
-The management of ascites in cirrhosis. Report on the consensus of the international ascites club. Kevin P Moore. Hepatology 2003;38:258-266
Albúmina y síndrome hepatorenal:
Una vez instalado éste síndrome la sobrevida es menor a un mes sin tratamiento. Diversos estudios muestran beneficios con albúmina en dosis de 1 gramo/Kg. el primer día, seguidos de 20-40 gramos/día en adelante. La duración del tratamiento suele ser de 5 a 15 días y se utilizan en combinación otras drogas, entre ellas la noradrenalina.
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
-Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology 2002;36:374-80.
-Angeli P, Volpin R, Gerunda G, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999;29:1690-7.
-Uriz J, Ginès P, Cardenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000;33:43-8.
-Ortega R, Ginès P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology 2002;36:941-8.
Albúmina y Peritonitis bacteriana espontánea (PBE):
En los casos de PBE complicada está demostrado que administrar albúmina junto a los antibióticos disminuye la evolución a insuficiencia renal (claro beneficio en los pacientes con bilirrubina > 4 mg/dl y creatinina > 1mg/dl) y muerte (baja la mortalidad de 29% a 10% P=0,01 y se mantiene a los tres meses de seguimiento en 41% y 22% respectivamente P=0,03) La dosis es de 1,5 gr/Kg al ingreso, y 1 gr/Kg al tercer día.
-Pau Sort, Navasa M. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneus bacterial peritonitis. NEJM 1999;341:403-9
Este estudio fue criticado por la falta de expansión con volúmen en el grupo control. Un estudio posterior confirmo que el beneficio se observa solamente en los pacientes con bilirrubina > 4 mg/dl y creatinina >1 mg/dl. En esa línea, la norma provincial sugiere utilizar albúmina en las dosis descritas, en casos de PBE complicada (inestabilidad hemodinámica, íleo, encefalopatía, insuficiencia renal)
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
-A Koulaouzidis, S Bhat, A Karagiannidis, W C Tan and B D Linaker. Spontaneous bacterial peritonitis
Postgrad. Med. J. 2007;83;379-383
-Samuel H Sigal, Carmen M Stanca, Javier Fernandez, Vicente Arroyo and Miguel Navasa. Restricted use of albumin for spontaneous bacterial peritonitis. Gut 2007;56;597-599
-Norma Provincial de Manejo de las complicaciones de la hipertensión portal. Servicio de Clínica médica. Hospital Neuquén Año 2002. Dra. Beatriz Rios, Dr. Allevato José, Dr. Walter Molini. Dra. Romina Ortega.
4.2 Tratamiento de complicaciones del Síndrome Nefrótico:
En la actualidad los usos de albúmina en el ámbito nefrológicos están limitados a situaciones puntuales:
Síndrome nefrótico severo (proteinuria masiva, severa hipoalbuminemia), con balance hídrico positivo y evidencia clínica y paramétrica de hipovolemia² (hipotensión arterial, presión venosa central baja, deterioro de función renal). En este contexto el uso de albúmina puede estar justificado en quienes el uso de diuréticos no consigue diuresis adecuada; debe ser monitorizado y controlado por el servicio de nefrología por la posibilidad de requerimiento de hemodiálisis secundaria a sobrecarga de volumen y potencial oliguria³. El tiempo de uso es limitado (no más de cinco días).
El beneficio en el uso combinado de Albúmina-Furosemida puede en estos casos seleccionados contribuir a la recuperación del volumen diurético y manejo global del paciente.¹²³
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
¹Combined furosemide and human albumin treatment for diuretic-resistant edema. Elwell RJ, Spencer AP, Eisele G Department of Pharmacy Practice, Albany College of Pharmacy, Albany, NY 12208-3492, USA. elwellr@acp.edu
² Does albumin preinfusion potentiate diuretic action of furosemide in patients with nephrotic syndrome? Na KY, Han JS, Kim YS, Ahn C, Kim S, Lee JS, Bae KS, Jang IJ, Shin SG, Huh W, Jeon US. Seoul National University, Seoul, Korea
³Nephrotic edema. De Santo NG, Pollastro RM, Saviano C, Pascale C, Di Stasio V, Chiricone D, Cirillo E, Molino D, Stellato D, Frangiosa A, Favazzi P, Capodicasa L, Bellini L, Anastasio P, Perna A, Sepe J, Cirillo M. Department of Nephrology, Second University of Naples, Naples, Italy. nataleg.desanto@unina2.it.
Indicaciones no aprobadas por éste Comité
4.3 Tratamiento del paciente en estado crítico:
Nivel de Evidencia II-III. Grado de Recomendación C
Una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane analizó 55 estudios randomizados y controlados que comparaban coloides versus cristaloides en el tratamiento de pacientes críticos. No encontraron pruebas que sugirieran que la reanimación con coloides redujo el riesgo de muerte, comparada con la reanimación con cristaloides, en pacientes con traumatismos, quemaduras o después de una cirugía. Concluyen que “Como los coloides no se asocian con una mejoría en la supervivencia, y son más costosos que los cristaloides, resulta difícil ver cómo puede justificarse su uso…”.
Perel P, Roberts I. Coloides versus cristaloides para la reanimación con líquidos en pacientes en estado crítico (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008.
Otra revisión sistemática incluyó ensayos sobre pacientes con hipovolemia, sepsis,
traumatismos y pacientes sometidos a cirugía. Los ensayos tendieron a informar resultados sustitutos como variables hemodinámicas. Se podían obtener datos sobre muerte en 46 ensayos. Se encontró información sobre la cantidad de sangre transfundida en 38 ensayos. Sin embargo, los datos se informaron de diferentes maneras, lo que no permitió la combinación los datos en un meta-análisis. Los criterios de inclusión y exclusión variaron, pero muchos de los estudios excluyeron pacientes con reacciones adversas a los coloides, problemas de coagulación, o enfermedad renal previos. No existen pruebas de esta revisión de que una solución coloide es más efectiva o segura que otra, aunque los intervalos de confianza son amplios y no excluyen las diferencias clínicamente significativas entre los coloides. Los autores concluyen que “Se necesitan ensayos más grandes de tratamiento con líquidos si se van a detectar o excluir diferencias clínicamente significativas en la mortalidad”.
Bunn F, Trivedi D, Ashraf S. Reanimación con soluciones coloides (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2
Una tercera revisión actualizada recomienda no utilizar albúmina en este tipo de pacientes, y considera cuestionable la posibilidad de que existan poblaciones de pacientes altamente seleccionados en estado crítico, a los cuales pueda resultar útil la albúmina.
The Albumin Reviewers (Alderson P, Bunn F, Lefebvre C, Li Wan Po A, Li L, Roberts I, Schierhout G) . Solución de albúmina humana para la reanimación y la expansión de volumen en pacientes críticos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008
4.4 Tratamiento de la desnutrición:
La desnutrición No debe ser tratada con albúmina endovenosa. Los casos de desnutrición que requieran nutrición parenteral (ver criterios estrictos según guías) utlizarán aminoácidos o bolsas de alimentación endovenosa “tres en uno” lo que favorece la síntesis hepática de albúmina por el paciente.
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación E
-Guías de Terapia Nutricional Total. Federación Latinoamericana de Nutrición Enteral y Parenteral (FELANPE).
4ª Edición 2003.
-Dra. Demirdjian G. BOLETÍN CIME (Centro de Información sobre Medicamentos) Hospital Juan P. Garran. Área de Farmacia. Año 2003 VI. N 30.
La albúmina es glicosilada en forma no-enzimática al igual que la hemoglobina. Tampoco parece viable el agragado de albúmina a las soluciones de alimentación parenteral, debido a los riesgos de inestabilidad, incompatibilidad química, y riesgos de infección.
-Lester LR, Crill CM, Hak EB. Should adding albumin to parenteral nutrient solutions be considered an unsafe practice? Am J Health Syst Pharm. 2006 Sep 1;63(17):1656-61.
La normalización de los niveles séricos que se logra mediante la infusión de albúmina no tiene ningún impacto clínico y la administración exógena de albúmina inhibe la síntesis endógena.
-Dra. Demirdjian G. BOLETÍN CIME (Centro de Información sobre Medicamentos) Hospital Juan P. Garran. Área de Farmacia. Año 2003 VI. N 30.
-Vermeulen LC Jr, Ratko TA, Erstad BL, Brecher ME, Matuszewski KA The University Hospital Consortium guidelines for the use of albumin, nonprotein colloid, and crystalloid solutions.. Arch Intern Med. 1995 Feb 27;155(4):373-9.
4.5 Infusión de albúmina para la hipoalbuminemia en recién nacidos prematuros:
Una revisión sistemática evaluó la literatura publicada encontrando solo dos pequeños estudios. Los autores concluyen que “Faltan pruebas provenientes de ensayos aleatorios para determinar si el uso rutinario de la infusión de albúmina, en neonatos prematuros con hipoalbuminemia, disminuye la mortalidad o la morbilidad, y no existen pruebas para evaluar si la infusión de albúmina se asocia con efectos secundarios significativos. Se necesitan ensayos controlados aleatorios, doble ciego, de buena calidad para evaluar la seguridad y la eficacia de las infusiones de albúmina en neonatos prematuros con hipoalbuminemia”.
Nivel de Evidencia III. Grado de Recomendación C
Jardine LA, Jenkins-Manning S, Davies MW . Infusión de albúmina para la hipoalbuminemia en recién nacidos prematuros (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1
Informe Técnico nº -2008
ALBUMINA PARENTERAL
INDICACIONES
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Albúmina
Indicación clínica solicitada: Síndrome Hepato-renal, evacuación de ascitis masiva, oliguria en pacientes con síndrome nefrótico, etc.
Autores / Revisores:
-Comité Provincial de Medicamentos (Compuesto por farmacéuticos, médicos clínicos, médicos generalistas, neonatóloga).
-Servicio de Nefrología del Hospital Provincial Neuquén.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
Revisores externos: Especialista en Hepatología, Servicio de Nutrición, Servicio de Terapia Intensiva y Servicio de Hemoterapia del Hospital Provincial Neuquén.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Dirección General de Abastecimiento
Justificación de la solicitud: Revisión de indicaciones
Petición a título: Solicitudes para indicaciones diversas, tratamientos en marcha sin dictamen de comité.
Fecha de recepción de la solicitud: Junio de 2008
Fecha de finalización del informe: Diciembre de 2008
Fecha de próxima revisión de ésta guía: Diciembre del 2010
Destinatarios de éste documento: Médicos generales, clínicos, pediatras, terapistas, neonatólogos, farmacéuticos y nutricionistas; Otros (gastroenterólogos, hepatólogos, nefrólogos)
Objetivo: Prescripción racional de la albúmina endovenosa en forma costo-efectiva
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente
por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos, por especialistas en Nefrología, Hepatología y Nutrición. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Albúmina
Nombre comercial: Albúmina Laboratorio: Bering
Grupo terapéutico: Sustitutos del plasma y fracciones de proteínas plasmáticas Código ATC: B05AA01
Condiciones Clínicas asociadas: Insuficiencia Hepática, Síndrome Nefrótico
La albúmina es una proteína plasmática que se sintetiza en el hígado a un ritmo de 9-12 g/día en el adulto sano y cuya vida media es de 17-20 días. La concentración sérica normal de la albúmina es de 4 g%, siendo responsable del 75-80% de la presión coloidosmótica del plasma y del transporte de numerosas sustancias endógenas y drogas.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Coste por unidad
Según licitación 2008 Coste por DOSIS
Ejemplo costo por litro de ascitis evacuada (luego de extraídos 5 litros) en paciente con ascitis refractaria
Albúmina 20%
frasco ampolla de 50 ml
(Contiene 10 gr de albúmina) 220 pesos 132 pesos
(infundiendo 6 gramos de albúmina/Litro de ascitis)
Características comparadas con otras tecnologías con la misma indicación disponibles en el Hospital. Alternativa del F.T.P: Plasma fresco congelado
El uso de plasma fresco congelado trae aparejados otros potenciales efectos adversos, como contagio de virus no detectados por métodos actuales de screening. Por ello se prefiere el uso de albúmina, especialmente en pacientes jóvenes.
3.2 Seguridad de la Albúmina endovenosa
Efectos adversos
La administración de albúmina puede producir:
- Reacciones anafilácticas.
- Trastornos de la coagulación.
- Insufuciencia cardíaca congestiva.
- Hipertensión.
- Toxicidad por el aluminio contenido en algunos preparados.
Precauciones:
- Administrar con cautela en pacientes en los que la hipervolemia o la hemodilución pueden significar riesgos. Asegurar el estado de hidratación en pacientes que reciben albúmina al 20% dado que su efecto coloidosmótico es 4 veces el del plasma. Monitorear y corregir balance electrolítico. Si se administran grandes volúmenes hacerlo a temperatura ambiente y controlar hematocrito y coagulación.
- Detener inmediatamente la infusión en caso de reacción alérgica-anafiláctica o sobrecarga de volumen. Disminuir o detener el goteo si aparecen durante la infusión reacciones leves como enrojecimiento, urticaria, fiebre y náuseas.
Contraindicaciones:
- Falla cardiaca.
- Anemia severa.
Conservación y Estabilidad:
- No mezclar con otras drogas, sangre o plasma.
- No congelar. Guardar en su envase original y consumir inmediatamente o hasta 4 hs luego de abierto el envase.
- No usar en caso de aspecto grumoso dado que puede indicar inestabilidad de la proteína o contaminación.
Dra. Demirdjian G. BOLETÍN CIME (Centro de Información sobre Medicamentos) Hospital Juan P. Garran. Área de Farmacia. Año 2003 VI. N 30.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Tratamiento de complicaciones de la cirrosis hepática:
Albúmina y ascitis importante/ Grado 3/ a tensión/ refractaria:
Los pacientes con cirrosis suelen presentar ascitis. Cuando ésta es importante, y no ha respondido a diuréticos, requiere de evacuación por punción. La evacuación de volúmenes mayores a 5 litros se relaciona con hipoflujo arterial efectivo, con activación de la vía simpática, factores vasoconstrictores y antinatriuréticos, que se relacionan con recidiva de la ascitis, síndrome hepato-renal, e hiponatremia con disminución marcada de la sobrevida. La albúmina demostró disminuir estas complicaciones.
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
-Ginès P, Titó L, Arroyo V, et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988;94:1493-502.
-Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10.
-Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Jiménez W, Garcia-Plaza A, Arroyo V, Rodés J. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113:579-86.
Con esta indicación, la albúmina parece ser igual que otros expansores plasmáticos -no mostró diferencias en la sobrevida, tal vez debido al tamaño muestral de los estudios-.
Sólo fue mejor en prevenir la hipovolemia efectiva postevacuación en uno de los estudios al compararlos.
-Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10.
-Salerno F, Badalamenti S, Lorenzano E, Moser P, Incerti P. Randomized comparative study of hemaccel vs. albumin infusion after total paracentesis in cirrhotic patients with refractory ascites. Hepatology 1991;13:707-13.
-Fassio E, Terg R, Landeira G, et al. Paracentesis with Dextran 70 vs. paracentesis with albumin in cirrhosis with tense ascites: results of a randomized study. J Hepatol1992;14:310-6.
Dosis: La norma provincial siguiendo el Consenso del Club Internacional de la Ascitis sugiere infundir 6 a 8 gramos por litro de ascitis evacuada; Aunque no hay evidencia sobre la diferencia entre este enfoque y utilizar menores o mayores dosis de albúmina acordamos con ésta recomendación de expertos.
-Norma Provincial de Manejo de las complicaciones de la hipertensión portal. Servicio de Clínica médica. Hospital Neuquén Año 2002. Dra. Beatriz Rios, Dr. Allevato José, Dr. Walter Molini. Dra. Romina Ortega.
-The management of ascites in cirrhosis. Report on the consensus of the international ascites club. Kevin P Moore. Hepatology 2003;38:258-266
Albúmina y síndrome hepatorenal:
Una vez instalado éste síndrome la sobrevida es menor a un mes sin tratamiento. Diversos estudios muestran beneficios con albúmina en dosis de 1 gramo/Kg. el primer día, seguidos de 20-40 gramos/día en adelante. La duración del tratamiento suele ser de 5 a 15 días y se utilizan en combinación otras drogas, entre ellas la noradrenalina.
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
-Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology 2002;36:374-80.
-Angeli P, Volpin R, Gerunda G, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999;29:1690-7.
-Uriz J, Ginès P, Cardenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000;33:43-8.
-Ortega R, Ginès P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology 2002;36:941-8.
Albúmina y Peritonitis bacteriana espontánea (PBE):
En los casos de PBE complicada está demostrado que administrar albúmina junto a los antibióticos disminuye la evolución a insuficiencia renal (claro beneficio en los pacientes con bilirrubina > 4 mg/dl y creatinina > 1mg/dl) y muerte (baja la mortalidad de 29% a 10% P=0,01 y se mantiene a los tres meses de seguimiento en 41% y 22% respectivamente P=0,03) La dosis es de 1,5 gr/Kg al ingreso, y 1 gr/Kg al tercer día.
-Pau Sort, Navasa M. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneus bacterial peritonitis. NEJM 1999;341:403-9
Este estudio fue criticado por la falta de expansión con volúmen en el grupo control. Un estudio posterior confirmo que el beneficio se observa solamente en los pacientes con bilirrubina > 4 mg/dl y creatinina >1 mg/dl. En esa línea, la norma provincial sugiere utilizar albúmina en las dosis descritas, en casos de PBE complicada (inestabilidad hemodinámica, íleo, encefalopatía, insuficiencia renal)
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
-A Koulaouzidis, S Bhat, A Karagiannidis, W C Tan and B D Linaker. Spontaneous bacterial peritonitis
Postgrad. Med. J. 2007;83;379-383
-Samuel H Sigal, Carmen M Stanca, Javier Fernandez, Vicente Arroyo and Miguel Navasa. Restricted use of albumin for spontaneous bacterial peritonitis. Gut 2007;56;597-599
-Norma Provincial de Manejo de las complicaciones de la hipertensión portal. Servicio de Clínica médica. Hospital Neuquén Año 2002. Dra. Beatriz Rios, Dr. Allevato José, Dr. Walter Molini. Dra. Romina Ortega.
4.2 Tratamiento de complicaciones del Síndrome Nefrótico:
En la actualidad los usos de albúmina en el ámbito nefrológicos están limitados a situaciones puntuales:
Síndrome nefrótico severo (proteinuria masiva, severa hipoalbuminemia), con balance hídrico positivo y evidencia clínica y paramétrica de hipovolemia² (hipotensión arterial, presión venosa central baja, deterioro de función renal). En este contexto el uso de albúmina puede estar justificado en quienes el uso de diuréticos no consigue diuresis adecuada; debe ser monitorizado y controlado por el servicio de nefrología por la posibilidad de requerimiento de hemodiálisis secundaria a sobrecarga de volumen y potencial oliguria³. El tiempo de uso es limitado (no más de cinco días).
El beneficio en el uso combinado de Albúmina-Furosemida puede en estos casos seleccionados contribuir a la recuperación del volumen diurético y manejo global del paciente.¹²³
Nivel de Evidencia II. Grado de Recomendación B
¹Combined furosemide and human albumin treatment for diuretic-resistant edema. Elwell RJ, Spencer AP, Eisele G Department of Pharmacy Practice, Albany College of Pharmacy, Albany, NY 12208-3492, USA. elwellr@acp.edu
² Does albumin preinfusion potentiate diuretic action of furosemide in patients with nephrotic syndrome? Na KY, Han JS, Kim YS, Ahn C, Kim S, Lee JS, Bae KS, Jang IJ, Shin SG, Huh W, Jeon US. Seoul National University, Seoul, Korea
³Nephrotic edema. De Santo NG, Pollastro RM, Saviano C, Pascale C, Di Stasio V, Chiricone D, Cirillo E, Molino D, Stellato D, Frangiosa A, Favazzi P, Capodicasa L, Bellini L, Anastasio P, Perna A, Sepe J, Cirillo M. Department of Nephrology, Second University of Naples, Naples, Italy. nataleg.desanto@unina2.it.
Indicaciones no aprobadas por éste Comité
4.3 Tratamiento del paciente en estado crítico:
Nivel de Evidencia II-III. Grado de Recomendación C
Una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane analizó 55 estudios randomizados y controlados que comparaban coloides versus cristaloides en el tratamiento de pacientes críticos. No encontraron pruebas que sugirieran que la reanimación con coloides redujo el riesgo de muerte, comparada con la reanimación con cristaloides, en pacientes con traumatismos, quemaduras o después de una cirugía. Concluyen que “Como los coloides no se asocian con una mejoría en la supervivencia, y son más costosos que los cristaloides, resulta difícil ver cómo puede justificarse su uso…”.
Perel P, Roberts I. Coloides versus cristaloides para la reanimación con líquidos en pacientes en estado crítico (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008.
Otra revisión sistemática incluyó ensayos sobre pacientes con hipovolemia, sepsis,
traumatismos y pacientes sometidos a cirugía. Los ensayos tendieron a informar resultados sustitutos como variables hemodinámicas. Se podían obtener datos sobre muerte en 46 ensayos. Se encontró información sobre la cantidad de sangre transfundida en 38 ensayos. Sin embargo, los datos se informaron de diferentes maneras, lo que no permitió la combinación los datos en un meta-análisis. Los criterios de inclusión y exclusión variaron, pero muchos de los estudios excluyeron pacientes con reacciones adversas a los coloides, problemas de coagulación, o enfermedad renal previos. No existen pruebas de esta revisión de que una solución coloide es más efectiva o segura que otra, aunque los intervalos de confianza son amplios y no excluyen las diferencias clínicamente significativas entre los coloides. Los autores concluyen que “Se necesitan ensayos más grandes de tratamiento con líquidos si se van a detectar o excluir diferencias clínicamente significativas en la mortalidad”.
Bunn F, Trivedi D, Ashraf S. Reanimación con soluciones coloides (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2
Una tercera revisión actualizada recomienda no utilizar albúmina en este tipo de pacientes, y considera cuestionable la posibilidad de que existan poblaciones de pacientes altamente seleccionados en estado crítico, a los cuales pueda resultar útil la albúmina.
The Albumin Reviewers (Alderson P, Bunn F, Lefebvre C, Li Wan Po A, Li L, Roberts I, Schierhout G) . Solución de albúmina humana para la reanimación y la expansión de volumen en pacientes críticos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008
4.4 Tratamiento de la desnutrición:
La desnutrición No debe ser tratada con albúmina endovenosa. Los casos de desnutrición que requieran nutrición parenteral (ver criterios estrictos según guías) utlizarán aminoácidos o bolsas de alimentación endovenosa “tres en uno” lo que favorece la síntesis hepática de albúmina por el paciente.
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación E
-Guías de Terapia Nutricional Total. Federación Latinoamericana de Nutrición Enteral y Parenteral (FELANPE).
4ª Edición 2003.
-Dra. Demirdjian G. BOLETÍN CIME (Centro de Información sobre Medicamentos) Hospital Juan P. Garran. Área de Farmacia. Año 2003 VI. N 30.
La albúmina es glicosilada en forma no-enzimática al igual que la hemoglobina. Tampoco parece viable el agragado de albúmina a las soluciones de alimentación parenteral, debido a los riesgos de inestabilidad, incompatibilidad química, y riesgos de infección.
-Lester LR, Crill CM, Hak EB. Should adding albumin to parenteral nutrient solutions be considered an unsafe practice? Am J Health Syst Pharm. 2006 Sep 1;63(17):1656-61.
La normalización de los niveles séricos que se logra mediante la infusión de albúmina no tiene ningún impacto clínico y la administración exógena de albúmina inhibe la síntesis endógena.
-Dra. Demirdjian G. BOLETÍN CIME (Centro de Información sobre Medicamentos) Hospital Juan P. Garran. Área de Farmacia. Año 2003 VI. N 30.
-Vermeulen LC Jr, Ratko TA, Erstad BL, Brecher ME, Matuszewski KA The University Hospital Consortium guidelines for the use of albumin, nonprotein colloid, and crystalloid solutions.. Arch Intern Med. 1995 Feb 27;155(4):373-9.
4.5 Infusión de albúmina para la hipoalbuminemia en recién nacidos prematuros:
Una revisión sistemática evaluó la literatura publicada encontrando solo dos pequeños estudios. Los autores concluyen que “Faltan pruebas provenientes de ensayos aleatorios para determinar si el uso rutinario de la infusión de albúmina, en neonatos prematuros con hipoalbuminemia, disminuye la mortalidad o la morbilidad, y no existen pruebas para evaluar si la infusión de albúmina se asocia con efectos secundarios significativos. Se necesitan ensayos controlados aleatorios, doble ciego, de buena calidad para evaluar la seguridad y la eficacia de las infusiones de albúmina en neonatos prematuros con hipoalbuminemia”.
Nivel de Evidencia III. Grado de Recomendación C
Jardine LA, Jenkins-Manning S, Davies MW . Infusión de albúmina para la hipoalbuminemia en recién nacidos prematuros (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1
Cilostazol en la enfermedad vascular periférica.
Aproximadamente 4 a 12 % de la población adulta tiene claudicación intermitente. La base del tratamiento de estos pacientes es la modificación de los factores de riesgo cardiovasculares. Esto consiste en cesación tabáquica, control de la hipercolesterolemia, diabetes e hipertensión arterial, ejercicio físico y antiagregación con aspirina. Dos tercios de los pacientes que adhieren a estos tratamientos presentan mejoría sintomática en tres a seis meses. La cirugía y (más recientemente) la angioplastia se indican en casos progresivos o severos.
Resumen de los trabajos incluidos en el Meta-análisis de Cochrane:
Criterios de Inclusión Criterios de Exclusion
Beebe 1999 > 40 años, cuadro estable > 6 meses
HTA, Dolor en reposo, Obesidad importante, Enf. cardiaca que limite el ejercicio, Cáncer avanzado, Mujeres en edad de procrear, diátesis hemorrágica, uso concomitante de AINES, antiplaquetarios, Anticoagulación.
Dawson 1998 > 40 años, cuadro estable > 6 meses
Confirmación con Distancia recorrida al comienzo del dolor entre 30-200 mts HTA no controlada, Dolor en reposo, ulcera o gangrena, cirugía previa en ese miembro en últimos 6 meses, imposibilidad de completar el test de caminata, IAM <> 6 meses, otros Ejercicio limitado por otras causas, cirugía previa en ese miembro en últimos 6 meses, Enf. Buerger, Isquemia crítica,
Elam 1998 > 40 años, cuadro estable Enfermedad renal, HTA o DBT mal controlada, consumo de alcohol o drogas, Mujeres en edad de procrear,
Money 1998 > 40 años, cuadro estable > 6meses HTA, Dolor en reposo, ulcera o gangrena, cirugía previa en ese miembro en últimos 3 meses, Obesidad importante, diátesis hemorrágica,
Enf. Buerger, TVP en <> 40 años, cuadro estable > 6meses Mujeres en edad de procrear, pericarditis, plaquetas <> 60% al Peso ideal, TVP en <> 40 años, cuadro estable > 6meses HTA, Dolor en reposo, Obesidad importante, Neoplasia, Enf. Cardiaca que limite el ejercicio, Mujeres en edad de procrear, diátesis hemorrágica, uso concomitante de AINES, antiplaquetarios, Anticoagulación.
En todos los estudios los pacientes pertenecían a la clase II de La Fontaine (dolor con el ejercicio, no en reposo)
El cilostazol fue bien tolerado con un perfil de efectos adversos tolerable. Los más frecuentes efectos adversos fueron cefalea, náuseas, diarrea, dolor, infecciones, síntomas de la vía aérea superior y edema periférico. Estos fueron leves a moderados en intensidad y resolvieron con tratamiento sintomático sin necesidad de suspender el
tratamiento. Sin embargo el cilostazol está contraindicado en pacientes con Insuficiencia Cardiaca debido a su mecanismo como inhibidor de la Fosfodiesterasa III. También está contraindicado en la Insuficiencia Renal y Hepatica. (Chapman 2003).
En resumen los resultados de ocho estudios randomizados y controlados muestra que el cilostazol mejora la distancia recorrida a la claudicación inicial y la distancia absoluta recorrida, así como una mejoría en escalas de calidad de vida. No modifica la necesidad de cirugía, la mortalidad por eventos cardiovasculares ni la mortalidad general.
Aproximadamente 4 a 12 % de la población adulta tiene claudicación intermitente. La base del tratamiento de estos pacientes es la modificación de los factores de riesgo cardiovasculares. Esto consiste en cesación tabáquica, control de la hipercolesterolemia, diabetes e hipertensión arterial, ejercicio físico y antiagregación con aspirina. Dos tercios de los pacientes que adhieren a estos tratamientos presentan mejoría sintomática en tres a seis meses. La cirugía y (más recientemente) la angioplastia se indican en casos progresivos o severos.
Resumen de los trabajos incluidos en el Meta-análisis de Cochrane:
Criterios de Inclusión Criterios de Exclusion
Beebe 1999 > 40 años, cuadro estable > 6 meses
HTA, Dolor en reposo, Obesidad importante, Enf. cardiaca que limite el ejercicio, Cáncer avanzado, Mujeres en edad de procrear, diátesis hemorrágica, uso concomitante de AINES, antiplaquetarios, Anticoagulación.
Dawson 1998 > 40 años, cuadro estable > 6 meses
Confirmación con Distancia recorrida al comienzo del dolor entre 30-200 mts HTA no controlada, Dolor en reposo, ulcera o gangrena, cirugía previa en ese miembro en últimos 6 meses, imposibilidad de completar el test de caminata, IAM <> 6 meses, otros Ejercicio limitado por otras causas, cirugía previa en ese miembro en últimos 6 meses, Enf. Buerger, Isquemia crítica,
Elam 1998 > 40 años, cuadro estable Enfermedad renal, HTA o DBT mal controlada, consumo de alcohol o drogas, Mujeres en edad de procrear,
Money 1998 > 40 años, cuadro estable > 6meses HTA, Dolor en reposo, ulcera o gangrena, cirugía previa en ese miembro en últimos 3 meses, Obesidad importante, diátesis hemorrágica,
Enf. Buerger, TVP en <> 40 años, cuadro estable > 6meses Mujeres en edad de procrear, pericarditis, plaquetas <> 60% al Peso ideal, TVP en <> 40 años, cuadro estable > 6meses HTA, Dolor en reposo, Obesidad importante, Neoplasia, Enf. Cardiaca que limite el ejercicio, Mujeres en edad de procrear, diátesis hemorrágica, uso concomitante de AINES, antiplaquetarios, Anticoagulación.
En todos los estudios los pacientes pertenecían a la clase II de La Fontaine (dolor con el ejercicio, no en reposo)
El cilostazol fue bien tolerado con un perfil de efectos adversos tolerable. Los más frecuentes efectos adversos fueron cefalea, náuseas, diarrea, dolor, infecciones, síntomas de la vía aérea superior y edema periférico. Estos fueron leves a moderados en intensidad y resolvieron con tratamiento sintomático sin necesidad de suspender el
tratamiento. Sin embargo el cilostazol está contraindicado en pacientes con Insuficiencia Cardiaca debido a su mecanismo como inhibidor de la Fosfodiesterasa III. También está contraindicado en la Insuficiencia Renal y Hepatica. (Chapman 2003).
En resumen los resultados de ocho estudios randomizados y controlados muestra que el cilostazol mejora la distancia recorrida a la claudicación inicial y la distancia absoluta recorrida, así como una mejoría en escalas de calidad de vida. No modifica la necesidad de cirugía, la mortalidad por eventos cardiovasculares ni la mortalidad general.
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