Comité Provincial de Medicamentos
Informe Técnico nº -2008


N-acetilcisteina

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: N-acetilcisteina
Indicación clínica solicitada: Prevención de nefropatía por contraste.
Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Servicio que efectuó la solicitud: Servicio de Nefrología Hospital Castro Rendón.
Justificación de la solicitud: Revisión de indicaciones
Petición a título: Solicitudes para indicaciones diversas, tratamientos en marcha sin dictamen de comité.
Fecha de recepción de la solicitud: Septiembre de 2008
Fecha de finalización del informe: Diciembre de 2008
Fecha de próxima revisión de ésta guía: Diciembre del 2011
Destinatarios de éste documento: Médicos generales, clínicos, pediatras, terapistas, nefrólogos, cardiólogos y farmacéuticos entre otros.
Objetivo: Prescripción racional de la n-acetilcisteína en forma costo-efectiva paa la prevención de la toxicidad renal por contraste.
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente
por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos, por especialistas en Nefrología, Hepatología y Nutrición. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: N-acetilcisteina
Nombre comercial: ACEMUK (Investi), AC LAN (Lanpharm)
Grupo terapéutico: Mucolítico Código ATC: A01AB18
Motivo por el cual fue solicitado: Tratamiento preventivo de nefropatía por contraste.

Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad según licitación 2008 Coste por DOSIS???

Comprimidos 600 mg 10

4.- AREA DE ACCION FARMACOLOGICA

4.1 Insuficiencia renal aguda inducida por contraste.

La nefropatía inducida por contraste es definida como incremento absoluto en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl o mayor del 25% de la creatinina basal dentro de los tres días de la administración de contraste, en ausencia de una causa alternativa (ateroembolia, nefrotoxinas, hipotensión, etc).
Es la tercera causa de insuficiencia renal aguda en pacientes internados. Su incidencia en la población general está entre el 0,6% y el 2,3%. Mientras que en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia cardiaca, edad avanzada, diabetes, administración de drogas nefrotóxicas y grandes volúmenes de contraste no iónico puede llegar al 25%.
Por lo general es una insuficiencia renal aguda leve a moderada, transitoria y no oligúrica; pero puede llevar a diálisis, aumento de los días de internación y de la morbi-mortalidad. Aunque los datos varían según las series, algunos estudios demuestran que la tasa de mortalidad hospitalaria puede alcanzar un 34% en los que desarrollan insuficiencia renal, comparados con el 7% en quienes no la desarrollan.
Una vez instalada la falla renal por contraste, ésta no tiene tratamiento específico.
Los mecanismos fisiopatogénicos de éste trastorno no están bien aclarados. Se han propuesto dos explicaciones: por un lado alteraciones en el óxido nítrico, endotelinas y/o adenosina y efectos directos tóxico de los agentes de contraste que producirían una vasoconstricción renal que determinaría hipoxemia medular. Otra hipótesis se relaciona con alteraciones reológicas, activación de mecanismos de retroalimentación tubuloglomerulares,hipoxia regional y producción de radicales libres del oxígeno.

4.2 Factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía por contraste.
Existen numerosos factores de riesgos descritos, siendo los más importantes: la presencia de insuficiencia renal previa, insuficiencia cardiaca, edad mayor de 75 años, diabetes y anemia.
A continuación ofrecemos un puntaje que puede ser utilizado para calcular el riesgo:

Factor de riesgo presente Puntos
Hipotensión 5
Balón de contrapulsación aórtico posprocedimiento 5
ICC 5
Edad mayor de 75 años 4
Diabetes 3
Anemia 3
Volumen de contraste 1 por cada 100 ml
Creatinina sérica > 1,5 mg/dl 4
Ó
Tasa de filtración glomerular estimada 40-60 L/min/1.73 m2 2
Tasa de filtración glomerular estimada 20-40 L/min/1.73 m2 4
Tasa de filtración glomerular estimada <20> 16 57.3% 12.6%

Adaptado de Mehran y cols.


4.3 Rol de la N-acetilcisteina en la prevención de la nefropatía por contraste.

Aunque su mecanismo de acción en la prevención de la nefropatía por contraste no es bien conocida, probablemente actúe minimizando la producción de radicales libres y la vasoconstricción generada por la administración de medios de contraste.
Sin dudas es el fármaco más estudiado en la prevención de nefropatía por medios de contraste. Existen más de diez revisiones sistemáticas sobre el tema, siendo los resultados de los mismos en muchos casos contradictorios. Todos coinciden en que la mayor parte de ésta disparidad está determinada por la heterogeneidad de los estudios incluidos.
Otra crítica a la mayoría de los trabajos realizados es que el resultado primario analizado es la definición de nefropatía por medios de contraste (aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste); y no se analizan otros resultados más fuertes como podrían ser la necesidad de diálisis o morbilidad y mortalidad hospitalaria. Además es muy posible la existencia de sesgos de publicación (explicar porque?).



La n-acetilcisteína reduce la nefropatía por medios de contraste (definida como aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste) en pacientes seleccionados.

Nivel de Evidencia. Grado de Recomendación


Efectos adversos:

La literatura es coincidente en que es una droga bien tolerada, con efectos adversos poco frecuentes y no significativos.
Se han descrito…..

4.4 Dosis recomendada

La dosis más comúnmente recomendada es de 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento (es decir 4 dosis en total).


5.- EVALUACION DE LA SOLICITUD

El óptimo tratamiento para prevenir la insuficiencia renal aguda inducida por contraste es aún incierto. Dado que los pacientes con función renal normal o cercana a la normal son de bajo riesgo y pocas precauciones son necesarias, sugerimos categorizar según riesgo a todos los pacientes que serán sometidos a utilización de contrastes endovenosos.

En todo paciente que presente al menos uno de los siguientes criterios:
Edad > 75 años.
Creatinina > 1.5 mg/ dl
Insuficiencia cardíaca congestiva
Diabetes
Necesidad de la administración de más de 100 ml de contraste hiperosmolar.

Sugerimos utilizar:
N-acetilcisteína 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento
(es decir 4 dosis en total)

Nivel de Evidencia . Grado de Recomendación


Recomendaciones generales para los pacientes con alto riesgo de nefropatía por contraste:

• Cuando sea posible utilizar ecografía, TC sin contraste o RNM.
• Preferir contrastes isoosmolares o de baja osmolaridad, utilizando la menor dosis posible (siempre y cuando éstos estén disponibles).
• Evitar la depleción de volumen y drogas antiinflamatorias no esteroideas (suspenderlas en lo posible 48 Hs antes del estudio).
• Se recomienda el uso de cristaloides pre y posprocedimiento cuando no exista contraindicación para la expansión de volúmenes. Sugerimos la administración de solución salina al 0.9% a 1ml/kg hora, comenzando al menos 2 hs e idealmente entre 6 a 12 hs previas al procedimiento, y continuando 6 a 12 hs después del mismo. Siendo la duración de la administración de fluidos directamente proporcional al grado de insuficiencia renal previa.
• Usar N- acetilcisteina en las dosis antes mencionadas.


Conclusiones finales:

La N-acetilcisteina es efectiva para prevenir la nefropatía por contraste. Aunque faltan realizar análisis formales de costo-efectividad, es una droga de bajo costo y pocos efectos adversos que posiblemente disminuya la morbilidad en pacientes seleccionados.


Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados
II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación
II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)
III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación Nivel de Evidencia
A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología I
II-1
B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología II-1
II-2
C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3
III
D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1
II-2
E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I
II-1



BIBLIOGRAFIA:
Se ha publicado que…PROAMI. Decimotercer ciclo, Fascículo 2. 2008;175-176.
Manzotti Matias, Catalana Hugo. Mujer con insuficiencia renal y necesidad de un estudio diagnóstico que requiere uso de radiocontraste. PROAMI. Decimotercer ciclo, Fascículo 1. 2008; 68-85.
Kelly A, Dwamena B, Ceroin P. Meta-analysis: Effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Annals of internal medicine. 2008;148:284-294.
Rudnick M. Prevention of radiocontrast media-induced acute renal failure. UPTODATE. 15.1. 2007.
Giuseppe GL. Compliance with QUOROM and quality of reporting of overlapping meta-analyses on the role of aceylcysteine in the prevention of contrast associated nephropathy: case study. BMJ 2006;332;202-209.
Liu R, Deepu N. A Systematic Review and Meta-analysis. N- Acetylcisteine for the prevention of Contrasted-induced Nefhropathy. J Gen Intern Med 2005; 20: 193-200.
Alonso A, Lau j, Weintraub A. Systematic Review. Prevention of Radiocontrast Nephropathy With N-Acetylcysteine in Patients with Chronic KidneyDisease: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. American Journal of Kidney Diseases, vol 43, No 1, 2004: 1-9.
Abhijit V. N-Acetylcysteine for the prevention of radiocontrast inducet nephropathy: A meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004;15: 761-769.
Kay J. Original contribution. Acetylcysteine for the prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention. A randomized controlled Trial. JAMA, February 5, 2003-vol 289, No 5.